編輯丨王多魚

排版丨水成文

時間是生命現(xiàn)象的基本維度。在約 30 億年的生命演化長河中，膜脂系統(tǒng)協(xié)同環(huán)境演繹了適應性變化：從原始細胞由簡單兩親性分子自組裝形成的半透性膜結構，逐步演化為真核細胞具有高度選擇性的磷脂雙分子層系統(tǒng)；從變溫生物依賴環(huán)境溫度變化的膜脂相變被動調節(jié)機制，發(fā)展為恒溫生物整合脂代謝網(wǎng)絡和膜蛋白調控的精準溫度適應系統(tǒng)；從單細胞生物作為獨立代謝單元，進化出多細胞生物基于膜系統(tǒng)的復雜細胞間通訊和組織特異性分化機制。

與單羧酸自組裝的原始脂質體相比，雙脂肪酰基結構的磷脂分子能夠形成更穩(wěn)定的囊泡結構，顯著降低膜通透性。這些特性強化了生命單元與外部環(huán)境的界限，成為早期生命形式面臨的重要選擇壓力。

由此引發(fā)一個重要的科學思考：正如地球自轉公轉形成的晝夜節(jié)律對生命活動產生深遠影響，磷脂分子在生命進化過程中展現(xiàn)的選擇優(yōu)勢，是否也在生命單元遺傳復制周期的時間維度上隱藏著尚未被發(fā)現(xiàn)的基本規(guī)律？

2025 年 4 月 14 日，浙江大學生命科學研究院葉存奇團隊在Nature Chemical Biology期刊發(fā)表了題為：Temporal oscillation of phospholipids promotes metabolic efficiency 的研究論文。

該研究首次證實了真核細胞存在內源性磷脂合成節(jié)律，解析了不同甘油磷脂分子的相位特異性振蕩特征，以影響膜流動性，并進一步闡明了驅動該振蕩節(jié)律的關鍵調控機制。這項研究不僅揭示了細胞關鍵物質通過自調控系統(tǒng)影響熵變應對能量代謝的時間機制，更為我們理解細胞節(jié)律、生物膜演化、細胞對環(huán)境感受及響應機制提供了全新的視角。

技術挑戰(zhàn)與突破

細胞生長過程中磷脂分子的精準時序調控始終是困擾生物學家的重要科學謎題。該研究面臨三個關鍵性技術挑戰(zhàn)：

1）磷脂分子存在極高的結構復雜性——哺乳動物細胞中含有上萬種磷脂分子，根據(jù)極性頭基差異可分為磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰絲氨酸（PS）和磷脂酰肌醇（PI）等多個大類，每類又包含不同鏈長和飽和度的亞型。盡管現(xiàn)代質譜技術的檢測靈敏度能實現(xiàn)部分高豐度磷脂的單細胞檢測，但仍難以完成全磷脂組的高覆蓋、高精度定量分析。

2）常規(guī)細胞培養(yǎng)體系存在固有的群體異質性，包括細胞周期不同步、代謝狀態(tài)差異、微環(huán)境不均一性等，導致檢測結果只能反映群體平均水平。

3）磷脂生物合成途徑對營養(yǎng)、溫度、酸堿度等環(huán)境因素異常敏感，這些干擾使得研究者難以準確區(qū)分內源性節(jié)律信號與環(huán)境影響。

研究團隊創(chuàng)新性地選用釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）作為模式生物，通過精密控制的恒化培養(yǎng)系統(tǒng)（Chemostat culture system）實現(xiàn)了技術突破。該體系通過穩(wěn)定營養(yǎng)供給、嚴格維持培養(yǎng)溫度、pH 值等環(huán)境因素，成功建立了細胞代謝與細胞周期高度同步化的細胞群體。酵母細胞與哺乳動物在磷脂代謝通路上具有高度同源性，而酵母磷脂組分相對簡單，僅包含百余種，主要源于相對單一的脂肪酸鏈組成及其化學鍵類型。同時，酵母模型的同步化培養(yǎng)不僅消除了環(huán)境和異質性干擾，還實現(xiàn)了近似單細胞水平的研究體系。在此基礎上，基于研究團隊開發(fā)的高靈敏度的精準定量脂質分析技術，團隊首次實現(xiàn)了對真核細胞內源性磷脂隨細胞周期的動態(tài)變化的精準解析。

細胞“隱秘時鐘”，精準調控生命基石——磷脂代謝！

研究團隊在細胞分裂與代謝周期同步的系統(tǒng)中觀察到，不同磷脂分子的胞內含量呈現(xiàn)出精細的時間性波動，揭示了其在時間維度上的系統(tǒng)性分隔。具體而言，作為細胞中膜系統(tǒng)最主要的磷脂類型，PE 和 PC 表現(xiàn)出獨特的反相振蕩模式，且各自的振蕩特征不受脂肪酸鏈組成影響（圖1）。與之形成對比，磷脂PI和PS的豐度振蕩則呈現(xiàn)出顯著的時間偏移，該偏移與其脂肪酸鏈的鏈長度和不飽和度明顯相關（圖1）。這種在細胞代謝周期中表現(xiàn)出的分子特異性差異振蕩規(guī)律與膜物理性質的動態(tài)變化高度吻合，提示細胞可能通過準確調控脂質代謝的時序性，在膜結構形成和重組過程中實現(xiàn)能量代謝的最優(yōu)化。

圖1. 磷脂振蕩周期曲線

進一步的機制研究揭示，磷脂豐度的節(jié)律性波動受到雙重調控：

其一，磷脂代謝相關基因的程序性表達調控是關鍵因素。研究團隊發(fā)現(xiàn)，PS-PE-PC 的合成代謝通路是維持磷脂周期性振蕩的核心機制。Henry調控環(huán)路通過響應磷脂酸（PA）豐度振蕩的變化，實現(xiàn)對該代謝通路基因表達的時間差異性調控，進而維持磷脂合成的精確時序性。鑒于PA同時作為磷脂合成的前體和轉錄調控信號分子的雙重功能，Henry 調控環(huán)路與 PA 豐度振蕩之間的負反饋機制強調了 PA 在反映磷脂與甘油三酯（TAG）的平衡狀態(tài)以及維持磷脂內源性振蕩模式中的重要作用。

其二，借助創(chuàng)新性設計的同位素脂質追蹤與反向追蹤技術，研究團隊證實磷脂 PE 與 PC 細胞含量的周期性振蕩依賴于 TAG 作為關鍵的脂質存儲庫進行生物合成轉化，而 PI 與 PS 則主要通過從頭合成途徑進行。

圖2. 磷脂時序性模式圖

綜上所述，研究團隊利用真核單細胞酵母模型，首次捕捉到了磷脂合成的內源性節(jié)律，并提出該節(jié)律能夠整合環(huán)境信號，從而調控磷脂合成的時間進程，最終優(yōu)化細胞的代謝效率。這一新型代謝節(jié)律的闡明，為深入理解細胞代謝與生物能量狀態(tài)、膜生物學、細胞器生物學以及細胞分裂生長之間的相互關系提供了全新的研究視角。

浙江大學生命科學研究院博士研究生楊森、王遠為論文共同第一作者，浙江大學生命科學研究院研究員葉存奇為通訊作者。博士研究生黃思思、張潼、浙江大學生命科學研究院研究員蔣超、資深研究員徐平龍為該研究提供了重要支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-01885-5