類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以多關(guān)節(jié)受累為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病，關(guān)節(jié)滑膜組織過度增生引起軟骨和骨破壞。滑膜組織的關(guān)鍵組成成分——成纖維樣滑膜細(xì)胞被認(rèn)為是滑膜炎癥和關(guān)節(jié)損傷的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而不僅僅是“被動(dòng)應(yīng)答者”。在RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織中，成纖維樣滑膜細(xì)胞表達(dá)炎性細(xì)胞因子（IL-6，IL-8等）、基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、血管翳形成和軟骨及骨的破壞，因此被視為RA的潛在治療靶點(diǎn)，可避免現(xiàn)有治療手段的全身免疫抑制等毒副作用，但目前仍缺乏針對(duì)性的治療方案。在過去的 30 年中，“衛(wèi)生假說”認(rèn)為，減少接觸常見微生物（如蠕蟲等）可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病的患病率增加，其中蠕蟲等的優(yōu)勢(shì)免疫表位誘導(dǎo)的Th2反應(yīng)可能是阻止自身免疫性疾病的原因之一。李洋教授團(tuán)隊(duì)前期報(bào)道了來源于利什曼原蟲活化C激酶受體（LACK）蛋白的優(yōu)勢(shì)免疫表位多肽LACK156-173能夠在BALB/c小鼠中明顯抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，機(jī)制是通過甘露糖受體調(diào)節(jié)DC細(xì)胞的成熟和功能，進(jìn)一步促進(jìn)Th2細(xì)胞分化。但這一多肽是否可以通過非MHC-II限制的方式調(diào)控其他致病細(xì)胞的功能并不清楚。

近日，廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科李洋教授團(tuán)隊(duì)與醫(yī)學(xué)研究部李鑫研究員、廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廉哲雄教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志發(fā)表了題為Inhibition of Aberrant Activated Fibroblast-Like Synoviocytes in Rheumatoid Arthritis byLeishmaniaPeptide via the Regulation of Fatty Acid Synthesis Metabolism的研究論文，進(jìn)一步闡明了來源于利什曼原蟲活化C激酶受體（LACK）蛋白的多肽LACK156-173能夠通過代謝調(diào)控抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞的致病作用。

首先，研究人員通過RA患者滑膜外植體模型模擬人RA體內(nèi)微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)LACK156-173能夠明顯減少成纖維樣滑膜細(xì)胞的侵襲和炎癥因子分泌。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)和人成纖維樣滑膜細(xì)胞-軟骨-SCID小鼠嵌合體模型驗(yàn)證了LACK156-173抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞的遷移和對(duì)軟骨的侵襲作用，以及減弱了成纖維樣滑膜細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血管新生的作用。

研究人員檢測(cè)到LACK156-173不僅能結(jié)合在細(xì)胞膜上，并且能夠進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。作為非穿膜肽，LACK156-173無法自由進(jìn)出細(xì)胞膜。為了明確LACK156-173發(fā)揮作用的途徑，研究人員應(yīng)用多肽-蛋白pull-down聯(lián)合質(zhì)譜分析鑒定了LACK156-173結(jié)合的蛋白位置和富集通路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LACK156-173能夠與介導(dǎo)內(nèi)吞途徑和代謝途徑的蛋白相結(jié)合。經(jīng)驗(yàn)證，LACK156-173通過CAPN2介導(dǎo)的內(nèi)吞進(jìn)入成纖維樣滑膜細(xì)胞。

在機(jī)制研究方面，研究人員通過應(yīng)用轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合代謝組研究發(fā)現(xiàn)，LACK156-173下調(diào)了成纖維樣滑膜細(xì)胞的脂肪酸合成途徑。經(jīng)驗(yàn)證，LACK156-173靶向結(jié)合脂肪酸合成酶（FASN）抑制其活性，減少了棕櫚酸的合成，改善了線粒體的過度分裂和ROS產(chǎn)生，降低NF-κB通路活化。過表達(dá)FASN或者外源性補(bǔ)充棕櫚酸可以抵消LACK156-173抑制RA成纖維樣滑膜細(xì)胞異常活化的作用。對(duì)臨床生物樣本檢測(cè)顯示，F(xiàn)ASN在RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞中表達(dá)升高，RA患者滑膜組織中棕櫚酸含量和疾病的活動(dòng)度呈正相關(guān)。在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中應(yīng)用FASN抑制劑能夠明顯改善關(guān)節(jié)炎癥和骨侵蝕。這一發(fā)現(xiàn)提示FASN能夠作為RA治療的潛在靶點(diǎn)。

綜上，本研究揭示了來源于利什曼原蟲的多肽LACK156-173通過內(nèi)吞作用內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而恢復(fù)失調(diào)的脂肪酸合成代謝來抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞侵襲性的機(jī)制。該研究為臨床類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療提供了新的潛在治療方案。

廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科李洋教授、醫(yī)學(xué)研究部李鑫研究員、廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廉哲雄教授為本文的共同通訊作者。廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科博士后蘇建玲為本文的第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202409154

制版人：十一

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