撰文 | 咸姐

癌癥是全球范圍內威脅人類健康的重大疾病之一，其本質在于細胞的異常增殖和失控生長。細胞周期的失調是癌癥發生的核心機制之一，其中CDK4和CDK6在調控細胞周期進程中扮演著關鍵角色。CDK4和CDK6通過與D型細胞周期蛋白（Cyclin D1、D2或D3）結合，形成活性復合物，促進細胞從G1期向S期的轉換。這一過程涉及對關鍵底物蛋白（如視網膜母細胞瘤蛋白RB1及其相關家族成員RBL1和RBL2）的磷酸化，從而解除它們對E2F依賴性基因轉錄的抑制，進而啟動DNA合成，推動細胞進入S期【1】。在正常生理狀態下，CDK4和CDK6的功能是冗余的，但在某些癌癥中，CDK4的過度激活尤為常見，成為腫瘤發生和發展的關鍵驅動因素【2】。

近年來，CDK4/6抑制劑的開發為癌癥治療帶來了新的希望。例如，Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib這三種藥物已被FDA批準用于治療激素受體陽性（HR+）、HER2陰性（HER2-）乳腺癌，并與內分泌治療聯合使用，顯著改善了患者的無進展生存期。然而，這些藥物在臨床應用中仍面臨一些挑戰。首先，它們均為CDK4/6雙重抑制劑，雖然在抑制CDK4的同時也抑制了CDK6，但這種雙重抑制導致了嚴重的血液學毒性，尤其是中性粒細胞減少癥。這種毒性限制了藥物劑量的提高，從而影響了對腫瘤細胞的抑制效果。其次，盡管這些藥物在一定程度上延長了患者的無進展生存期，但總體生存率的提升并不一致，這提示我們可能需要進一步優化CDK4/6抑制劑的設計，以提高其療效和安全性【3,4】。

在HR+乳腺癌中，腫瘤細胞對CDK4的依賴性遠高于CDK6，而正常造血細胞則主要依賴CDK6。這一差異為開發高選擇性的CDK4抑制劑提供了理論基礎。如果能夠開發出一種高選擇性的CDK4抑制劑，既能有效抑制腫瘤細胞的增殖，又能減少對正常造血細胞的影響，那么將有望克服現有CDK4/6雙重抑制劑的局限性，為癌癥治療帶來新的突破。

近日，來自美國輝瑞全球研發拉霍亞分部的Lars Anders團隊在Cancer Cell上在線發表題為CDK4 selective inhibition improves preclinical anti-tumor efficacy and safety的文章，開發了新一代的CDK4選擇性抑制劑Atirmociclib（PF-07220060），并對其在體外和體內模型中的抗腫瘤效果及安全性進行了系統評估，證明其與FDA批準的雙重CDK4/6抑制劑相比，具有增強的抗腫瘤活性和降低的預期毒性，而且與內分泌治療、CDK2抑制、HER2抗體或免疫檢查點抑制劑聯合使用可以對抗CDK4抑制的耐藥性，并擴大細胞周期靶向治療的潛力。

本文研究人員通過分析Broad的依賴性圖譜（DepMap）數據，發現HR+乳腺癌、前列腺癌和尤文氏肉瘤等腫瘤細胞高度依賴CDK4，但對CDK6的依賴性很低，而正常造血細胞則依賴CDK6維持功能。這種依賴性差異表明，CDK4是這些腫瘤細胞增殖的關鍵驅動因子，而CDK6在這些腫瘤細胞中并非必需。通過彈性網絡分析（Elastic Net Analysis）和原代人骨髓細胞實驗，進一步確認了CDK4在腫瘤細胞中的關鍵作用以及CDK6在造血細胞中的補償性作用。這些結果表明，提高CDK4相對于CDK6的選擇性可能為開發新一代CDK4抑制劑提供了一條可行的發展路徑。因此，研究人員著手尋找與雙重CDK4/6抑制劑（如Palbociclib）相比具有更高CDK4選擇性的抑制劑。同時，保持對其他CDK和非靶標的抑制選擇性（包括GSK3β）也是至關重要的。

盡管CDK4和CDK6在其ATP結合位點上有92%的序列一致性，但基于內部結構的設計和篩選，研究人員發現了一種基于氨基嘧啶的激酶抑制劑Atirmociclib（PF-07220060）。通過X射線晶體學解析了Atirmociclib與CDK4和CDK6的結合結構，發現其對CDK4的高選擇性源于CDK4的靈活G-loop結構，而CDK6的剛性G-loop限制了其結合。激酶譜分析顯示，Atirmociclib對CDK4的選擇性顯著高于CDK6及其他激酶，優于Palbociclib。此外，細胞實驗結果表明，Atirmociclib對CD34+造血干細胞和祖細胞（HSP C）的毒性比Palbociclib低了約30倍。與此同時，研究人員利用半機械化的藥代動力學/藥效學（PK-PD）模型，建立了Atirmociclib對中性粒細胞前體細胞的抑制作用與循環中性粒細胞計數之間的關系。該模型基于Palbociclib的臨床數據預測了Atirmociclib在不同CDK4:CDK6選擇性條件下的中性粒細胞減少癥發生率，發現隨著CDK4:CDK6選擇性的增加，中性粒細胞減少癥的發生率將顯著降低。進一步地，利用比格犬模型進行為期90天的長期給藥，證實Atirmociclib即使在高劑量下，對中性粒細胞的毒性也顯著低于Palbociclib。這些結果表明，Atirmociclib在保持高效抑制腫瘤細胞的同時，顯著降低了對造血細胞的毒性。

隨后，研究人員通過體外和體內實驗評估了Atirmociclib對腫瘤生長抑制（TGI）的效果，結果顯示Atirmociclib在高濃度或高劑量下均顯示出比Palbociclib更強的抗腫瘤活性，且這種效果與藥物對CDK4的高效抑制密切相關。Palbociclib的臨床暴露限制可能是有效、近乎完全抑制CDK4驅動腫瘤生長的障礙。而Atirmociclib通過增加對腫瘤中CDK4的靶點覆蓋，顯著提高了TGI效果。此外，研究人員還發現，CDK6的上調可以部分抵消Atirmociclib的療效，但CDK6在管腔型乳腺癌中的表達通常較低。這表明CDK6在大多數管腔型乳腺癌中對Atirmociclib療效的影響有限，支持了Atirmociclib在這些腫瘤類型中的應用潛力。

進一步地，研究人員擴展了對HR+ HER2乳腺癌獲得性耐藥的其他潛在機制的研究。研究人員發現，長期使用Atirmociclib會誘導耐藥性腫瘤細胞的出現。深入實驗分析結果顯示，至少有三種不同的細胞信號通路組分與Atirmociclib單藥治療的獲得性耐藥性相關：Cyclin E1-CDK2的激活，以及雌激素和TNF-α-NF-κB軸信號的增強。基于此發現，研究人員隨即探討了主動對抗這些耐藥機制的可能策略。研究發現，Atirmociclib與ER阻斷劑或HER2靶向抗體聯合使用時，能夠顯著增強對HR+ HER2-乳腺癌細胞的生長抑制效果。聯合治療不僅誘導了細胞周期停滯（G1期阻滯），還促進了細胞衰老，但未顯著誘導細胞凋亡。此聯合治療在體內模型中也顯示出顯著的腫瘤生長抑制效果，且Atirmociclib與Fulvestrant（選擇性雌激素受體降解劑）聯合治療的療效優于單獨使用Atirmociclib或Fulvestrant。同樣的，CDK2選擇性抑制劑與Atirmociclib聯合使用時，也能夠顯著增強對HR+ HER2-乳腺癌細胞的生長抑制效果。聯合治療不僅誘導了細胞周期停滯（G1期阻滯），還完全抑制了RB1的磷酸化，減少了FOXM1蛋白的表達，并降低了E2F靶基因（如Cyclin A2）的表達水平。此聯合方案在體內模型中也顯示出顯著的腫瘤生長抑制效果，且優于單獨使用Atirmociclib或CDK2抑制劑。此外，研究人員還發現Atirmociclib可通過增強腫瘤細胞的抗原呈遞和干擾素信號通路，顯著提高免疫檢查點抑制劑（ICI）的治療效果。這種協同作用不僅在體外細胞實驗中得到驗證，還在體內小鼠模型中展現出顯著的抗腫瘤效果。

綜上所述，本研究系統評估了新一代CDK4選擇性抑制劑Atirmociclib的抗腫瘤效果和安全性。研究表明，Atirmociclib在多種HR+乳腺癌和前列腺癌模型中展現出顯著的腫瘤生長抑制效果，且其對CDK4的高選擇性顯著降低了對正常造血細胞的毒性，減少了中性粒細胞減少癥等血液學不良反應。此外，Atirmociclib與內分泌治療、HER2靶向治療、CDK2抑制劑以及免疫檢查點抑制劑的聯合應用進一步增強了抗腫瘤效果，并可能克服耐藥性。這些發現為Atirmociclib的臨床應用提供了堅實的基礎，表明其有望成為新一代更安全、更有效的CDK4抑制劑，為癌癥治療帶來新的希望。

原文鏈接: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.006

制版人： 十一

參考文獻

1. Fassl, A., Geng, Y., and Sicinski, P. (2022). CDK4 and CDK6 kinases: From basic science to cancer therapy.Science375, eabc1495.

2. Zhang, Z., Golomb, L., and Meyerson, M. (2022). Functional genomic analysis of CDK4 and CDK6 gene dependency across human cancer cell lines.Cancer Res.82, 2171–2184.

3. Morrison, L., Loibl, S., and Turner, N.C. (2024). The CDK4/6 inhibitor revolution—A game-changing era for breast cancer treatment.Nat. Rev. Clin. Oncol.21, 89–105.

4. Chen, P., Lee, N.V., Hu, W., et al. (2016). Spectrum and degree of CDK drug interactions predicts clinical performance.Mol. Cancer Ther.15, 2273–2281.

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