撰文 | 染色體

肝星狀細胞（Hepatic stellate cells，HSCs）在肝纖維化的發展中起著關鍵作用，但它們在非纖維化和穩態調控中的功能仍不完全明確【1】。

近日，來自美國哥倫比亞大學醫學系的Robert F. Schwabe與德國癌癥研究中心的Hellmut G. Augustin共同在Nature期刊上發表了文章Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3（肝星狀細胞通過R-spondin 3調控肝臟分區、大小和功能）。研究表明，HSCs的缺失會導致WNT信號通路的改變，進而影響肝細胞的分區、再生和解毒功能，同時加重酒精性肝病和代謝相關脂肪性肝病。通過特異性敲除HSC中的RSPO3，研究發現這一改變與HSC缺失的效應相似，而RSPO3的表達水平與患者的預后呈負相關。這一發現揭示了HSC在肝臟功能調控中的新作用，并為肝臟疾病的治療提供了新的思路。

肝臟在碳水化合物、葡萄糖、蛋白質代謝以及解毒過程中發揮核心作用，而這些代謝功能依賴于肝細胞在肝臟分區中的作用【2】。肝臟的微環境通過肝竇內皮細胞、膽管細胞和庫普弗細胞（Kupffer cells，KC）共同支持肝臟的功能【3】。HSCs主要儲存視黃醇，并在肝損傷后介導纖維化。由于其獨特的解剖位置和長突起，HSCs容易與肝細胞發生相互作用【4】。盡管HSCs在肝臟中的具體功能仍不完全明確，研究已經表明它們在維持肝細胞增殖的穩態方面起著重要作用。

HSCs通過RSPO3調控肝臟再生與損傷

研究人員首先考察了HSCs在肝臟再生和損傷中的重要作用，特別是在調控肝細胞增殖和功能方面。通過去除HSCs，發現HSC缺失會導致肝臟再生受阻，肝細胞增殖減少，并且肝臟大小縮小。與此同時，HSC去除后，肝臟在藥物誘導的損傷中表現出顯著的保護作用，特別是在CCl4和APAP誘導的肝損傷中，損傷減少約80%，且存活率提高。進一步的分子機制分析表明，HSCs通過分泌RSPO3與肝細胞相互作用，從而調控肝臟的代謝、分區和再生。RSPO3是WNT信號通路的正向調節因子，能夠與肝細胞表面的LGR4和LGR5受體結合。研究發現，HSC缺失會顯著降低RSPO3的表達，進而影響肝臟的代謝功能和肝細胞增殖。實驗還表明，RSPO3能夠直接促進肝細胞增殖和WNT相關基因的表達；而在HSC缺失的小鼠中，通過AAV8介導的RSPO3基因回補可以恢復肝臟的再生能力。

HSCs的作用機制

接下來，研究人員進一步揭示了HSCs通過分泌RSPO3調控肝臟大小、分區及肝細胞增殖與再生的機制。通過在HSC中特異性去除RSPO3（Rspo3ΔHSC），研究發現RSPO3缺失的小鼠表現出肝臟-體重比降低、肝細胞增殖減緩、WNT靶基因表達抑制及肝臟分區的改變。具體來說，CYP2E1+、CYP1A2+、RGN+區域出現收縮，而CYP2F2+、HAL+區域則擴展，肝臟的分區功能受到顯著影響。為了進一步排除發育期的影響，研究人員通過誘導性去除RSPO3（Rspo3ΔHSC-ind）的小鼠進行了實驗，證實了RSPO3在成年肝臟中的重要調控作用。研究發現RSPO3在HSCs和肝竇內皮細胞中均有表達，并通過LGR4和LGR5受體介導HSC與肝細胞的相互作用。RSPO3的缺失導致WNT信號通路在肝臟中的顯著下調，進而影響肝細胞的功能和肝臟的再生能力。在肝臟損傷模型中，RSPO3缺失的小鼠（Rspo3ΔHSC）表現出與HSC去除小鼠相似的保護效應，尤其是在APAP和CCl4誘導的肝損傷中，血清ALT水平顯著降低，肝壞死區域減少，存活率明顯提高。此外，RSPO3缺失還導致肝臟脂肪變性、纖維化加重以及與年齡相關的肝臟損傷，提示RSPO3在肝臟疾病進展中的關鍵作用。在人類的肝臟疾病模型中，如代謝相關脂肪性肝病（MASLD）和酒精性肝病（ALD），RSPO3在肝星狀細胞中的表達顯著降低。RSPO3的下降與疾病的進展、肝臟功能損害、肝癌發生以及死亡率升高相關。研究表明，RSPO3的動態調節在肝臟疾病的進展和退行中可能影響肝細胞功能，并進一步影響疾病的結局。

綜上所述，該研究揭示了HSCs通過RSPO3和WNT信號通路的激活，調控肝臟的分區、代謝、損傷反應和再生過程，進而發揮對肝細胞的調控作用。研究表明，肝臟中存在一種間充質微環境，類似于胃腸道中由R-spondin-LGR5介導的間充質-上皮細胞相互作用，這種相互作用在健康和疾病狀態下共同控制上皮細胞的功能。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08677-w

制版人： 十一

參考文獻

[1] Bataller, R. & Brenner, D. A. Liver fibrosis.J. Clin. Invest.115, 209-218 (2005).

[2] Trefts, E., Gannon, M. & Wasserman, D. H. The liver.Curr. Biol.27, R1147-R1151 (2017).

[3] Banales, J. M. et al. Cholangiocyte pathobiology.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.16, 269-281 (2019).

[4] Wake, K. Hepatic stellate cells: three-dimensional structure, localization, heterogeneity and development.Proc. Jpn Acad. B 82, 155-164 (2006).

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