導讀

2025年科學突破獎授予了哈佛大學生物化學家David Liu，以表彰他在堿基編輯（base editing）和先導編輯（prime editing）這兩項革命性基因組編輯技術上的開創性貢獻。

這一榮譽不僅是對個人成就的認可，更標志著人類在精準醫療領域邁入了全新紀元。

未來精確的基因編輯技術或將改變如今很多不治之癥的治療格局，如癌癥、罕見病、遺傳病等。

齊 萱 | 編譯

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顛覆性技術的十年飛躍

傳統的基因編輯技術如CRISPR-Cas9雖潛力巨大，但依賴“分子剪刀”切割DNA雙鏈的機制，常導致細胞修復過程中出現隨機突變，存在致癌風險。

David Liu團隊則另辟蹊徑，研發出無需切割DNA的堿基編輯技術。這種技術通過化學改造的酶，可精準將單個堿基（如胞嘧啶C轉化為胸腺嘧啶T），避免雙鏈斷裂。

2019年，團隊更進一步推出先導編輯技術，能對長達數百個堿基的DNA片段進行“搜索-替換”式修改，為治療復雜遺傳病提供了全新工具。

David Liu表示，“它不是對單個堿基進行化學修飾，而是執行整個DNA片段的搜索替換，這賦予了它巨大的靈活性。”

從實驗室到臨床，這一技術突破堪稱“光速”。

2016年首篇論文發表，2022年即啟動全球首例堿基編輯細胞療法臨床試驗。一名13歲復發性T細胞白血病患兒在接受治療后一個月內實現完全緩解，成為這一技術的首位受益者。

David Liu感慨：“我們打破了‘基礎研究到臨床應用需15-20年’的常規，有些參與原始技術開發的學生還在實驗室時，這項技術就已經用在了患者身上。”

全球有數億人患有各種遺傳疾病，但這些疾病被細分為約10,000種不同的罕見病社群，往往被忽視。“如果把它們看作一種疾病，人們會說這是一場全球健康危機，”Liu指出，“但因為它們被分散了，所以常常被我們忽略。”如今，他團隊所開發的新一代精確基因編輯技術的發展將徹底改變常常被忽視的罕見遺傳病的治療方式。

目前，堿基編輯療法在家族性高膽固醇血癥和α-1抗胰蛋白酶缺乏癥等疾病的早期臨床試驗中也顯示出良好前景。2024年4月，FDA批準了首個先導編輯療法臨床試驗，用于治療會導致危及生命的反復感染的慢性肉芽腫病。Liu共同創立的Beam Therapeutics和Prime Medicine等公司正在開發針對鐮狀細胞病、β地中海貧血等遺傳疾病的治療方案。

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David Liu的科研之路始于對DNA化學修飾的癡迷，但并非一直一帆風順，也是經歷了失敗與挫折。早在1999年成為哈佛大學助理教授時，他便嘗試用RNA“編程”調控基因表達，但最終因細胞內環境復雜而失敗。

對此他表示，“事實證明，它在試管中可以正常工作，但在細胞中不行，因為三聚體形成本身在細胞條件下并不真正起作用。這是一個有點痛苦的教訓。”

盡管失敗了 ，但也為后續研究埋下伏筆。2012年CRISPR技術橫空出世后，他敏銳意識到：“這是用化學思維改造生物學的絕佳契機。”

團隊成員、加州大學圣地亞哥分校教授Alexis Komor回憶道：“David Liu鼓勵學生跳出傳統生物學框架。當所有人聚焦雙鏈斷裂時，我們嘗試將兩種核酸相互作用蛋白結合，結果發現‘不切割DNA’的編輯方式竟能實現精準堿基替換。”這種“化學直覺”與“分子生物學思維”的碰撞，催生了首代堿基編輯器。

即使獲得最高榮譽，DavidLiu的探索仍在繼續。他的團隊開發了PASSIGE系統（先導編輯輔助位點特異性整合酶基因編輯），能夠替換超過10千堿基的DNA片段，實現整個缺陷基因的替換。“治療遺傳疾病的方法正變得越來越廣泛，不再局限于一次修復一個突變，”Liu解釋道。

“我們已實現‘按需重寫DNA’，但如何將技術精準遞送至心臟、肝臟、大腦等組織仍是關鍵。”Liu補充道。目前，團隊正探索病毒載體、納米顆粒等多種遞送策略，在動物模型中，團隊已成功治療朊病毒病和脊髓性肌萎縮癥等中樞神經系統疾病。他們正在探索使用病毒載體和工程化病毒樣顆粒等技術，將編輯器遞送到心臟、肝臟和大腦等組織。

談及成就，DavidLiu終將團隊置于聚光燈下：“是學生的才華與努力讓這一切成為可能。”從博士生時期對DNA化學的癡迷，到如今帶領全球頂尖實驗室攻克基因編輯難題，他始終相信：“科學的進步不是一個人的獨舞，而是一代代人接力奔跑的征程。”

從單堿基編輯到長片段替換，從試管實驗到臨床應用，David Liu和他的團隊正在改寫基因醫學的未來圖景。正如科學突破獎評審所指出的，這些技術不僅深化了人類對生命系統的理解，更實實在在地為延長人類壽命做出了貢獻。在這個基因編輯的新時代，科學正以前所未有的速度將實驗室突破轉化為拯救生命的療法，為無數患者帶來希望的曙光。

參考資料

David Liu Wins 2025 Breakthrough Prize for Base Editing and Prime Editing

https://www.the-scientist.com/david-liu-wins-2025-breakthrough-prize-for-base-editing-and-prime-editing-72888

青科沙龍第149期：The Microglial Lineage: Present and Future

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