在過去25年里，通過調節細胞因子信號傳導來靶向免疫系統一直是自身免疫性疾病治療創新的基石，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑英夫利西單抗和阿達木單抗均已成為多種適應癥的標準療法。隨著白介素（interleukin, IL）抑制劑，以及參與細胞因子受體下游信號傳導的激酶（如JAKs）抑制劑的成功開發，制藥界對調節細胞因子的興趣進一步擴大。

4月3日，Nature Reviews Drug Discovery雜志發表了題為“Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases”的文章，分析了自身免疫性疾病不斷發展的管線，重點聚焦2024年處于II期、III期臨床以及上市階段的產品的TOP15靶點，并與2020年進行了比較。

來源：Nature Reviews Drug Discovery

▌新上市藥物

自2020年以來，有多款治療皮膚疾病的first in calss新藥獲批上市，進一步壯大了自免疾病藥物的成藥靶點陣營，包括用于治療中重度特應性皮炎的IL-13抑制劑tralokinumab和lebrikizumab，用于治療特應性皮炎和結節性癢疹的IL-31Rα抑制劑nemolizumab，用于治療泛發性膿皰型銀屑病的IL-36R抑制劑spesolimab。治療銀屑病的首個選擇性TYK2抑制劑deucravacitinib 和首個治療脫發的JAK3/TEC抑制劑（ritlecitinib）也在2022及2023年獲批上市。

JAK抑制劑繼續擴大其治療范圍，特別是風濕病學適應癥，如強直性脊柱炎和類風濕性關節炎。

呼吸系統疾病的進展包括推出了首個TSLP靶向藥物tezepelumab，用于治療嚴重哮喘；以及治療慢性阻塞性肺病（COPD）的首個生物制劑dupilumab獲批上市。

目前競爭最激烈的是針對2型炎癥性疾病的創新療法的開發，包括特應性皮炎、慢性癢疹、慢性蕁麻疹、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉。IL-5、IL-4、IL-13、TSLP、IL-25、IL-33、IgE、IL-31、BTK和JAKs是關鍵靶點。

▌研發熱點與策略

過去幾年，自免領域最顯著的進展發生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成員的藥物中：在2020年，CD40/CD40 ligand axis是少數處于III期臨床的此類靶點，到2024年，靶向OX40、TL1A等靶點的藥物均推進到III期臨床階段。例如TL1A抑制劑正在被開發用于治療克羅恩病和潰瘍性結腸炎。

IL靶向藥物的創新包括增強已上市藥物（如IL-17A/F抑制劑）的選擇性、延長給藥間隔（如GSK的長效IL-5抑制劑depemokimab）以及新給藥途徑（如禮來的IL-17靶向口服小分子），開發first in-class藥物的機會包括IL-4、IL-33和IL-18等靶點。

IRAK4靶點已經引起了研發人員的較大興趣，因為它具有以單藥抑制整個IL-1家族(IL-1, IL-18，IL-33和IL-36；與銀屑病和哮喘有關)和toll樣受體的潛能。TSLP靶點也引起了重大關注，因為它能夠解決2型炎癥的上游驅動因素（TSLP在2型炎癥反應中扮演上游調控者的角色，可促進IL-5、IL-4和IL-13的分泌）。

在免疫信號通路的下游，與銀屑病和克羅恩病有關的IL-12和IL-23途徑的TYK2抑制劑正在獲得研發關注度，因為相比JAK抑制劑，TYK2抑制劑避免了對造血作用的影響。

一些聯合策略，如同時靶向IL-17和TNF，或者開發雙激酶抑制劑（JAK1, 2 or 3 with TYK2, SYK or TEC）進一步擴大了治療選擇。

▌未來的first in class療法

未來幾年，自免領域有望繼續誕生多款first-in-class療法。在皮膚病學領域，安進的rocatinlimab（OX40單抗）和賽諾菲的amlitelimab（OX40L單抗）是靶向OX40/OX40L T細胞激活軸的新型藥物，有望解決IL-4和IL-13產生的關鍵上游調節因子。COPD患者也有望受益于一類新型治療藥物：IL-33單抗itepekimab及tozorakimab均處于III期臨床。

來源：Nature Reviews Drug Discovery

此外，靶向CD40/CD40L軸可能為系統性疾病帶來新的治療方案，包括治療Sj?gren綜合征的dazodalibep （CD40L拮抗劑）和治療系統性紅斑狼瘡的dapirolizumab （CD40L單抗）。

克羅恩病和潰瘍性結腸炎可能受益于一類新型TL1A靶向藥物，有三個重要候選分子：tulisokibart（TL1A單抗，III期臨床，默沙東）、RVT-3101（TL1A單抗，III期臨床）、duvakitug（TL1A單抗，II期臨床，Sanofi/Teva）。

總結來說，這些進展預示著，自身免疫性疾病的治療正在大步向前發展，源源不斷的創新藥物將為患者帶來更多的治療選擇。

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/d41573-025-00061-7

[2]https://www.businesswire.com/news/home/20241213562840/en/Galderma-Receives-U.S.-FDA-Approval-for-Nemluvio-Nemolizumab-for-Patients-with-Moderate-to-Severe-Atopic-Dermatitis

[3]https://www.prnewswire.com/news-releases/new-analyses-on-the-potential-impact-of-spevigo-in-generalized-pustular-psoriasis-patient-reported-outcomes-presented-at-aad-2025-302395652.html

Copyright ? 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.

歡迎轉發分享及合理引用，引用時請在顯要位置標明文章來源； 如需轉載，請給微信公眾號后臺留言或發送消息，并注明公眾號名稱及ID。

免責申明：本微信文章中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為決策內容，醫藥魔方不對任何主體因使用本文內容而導致的任何損失承擔責任。