延遲乃至逆轉(zhuǎn)衰老，是全人類共同和永恒的追求和愿景，也是科學(xué)家們孜孜不倦地探索研究的至高課題和終極目標(biāo)。

對這個研究領(lǐng)域的熱衷探索，不僅僅反映了人類追求永生不朽的天性和科學(xué)探究生命奧秘的使命，同時也折射了一個極其現(xiàn)實的社會問題和醫(yī)學(xué)難題。

經(jīng)過人類的共同努力，人類整體壽命的確在不斷延長，但是距離永生的目標(biāo)卻仍舊相差極遠(yuǎn)。暨南大學(xué)王志國教授表示：“如果抱著‘生老病死乃自然規(guī)律’的想法，這的確是對待生活的正確態(tài)度，但卻不是對待生命的正確理念。”

他認(rèn)為，以科學(xué)手段探究生命奧秘和延長生命，在過去是、在現(xiàn)在是、在將來也必定是人類持之以恒努力的方向，同時這也是科學(xué)研究尚未解決的諸多問題中的一個終極問題，也是他和合作者希望通過相關(guān)課題力求解決的問題。

探索人類永生的課題是一項長遠(yuǎn)的工作，而研究衰老和研究抗衰老卻具有實實在在的現(xiàn)實意義。盡管衰老本身并未被定義為一種疾病或一類疾病，但它卻是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的最大也是最關(guān)鍵的風(fēng)險因子。尤其對于一些非傳染性慢性疾病，比如癌癥、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等，衰老起著關(guān)鍵作用。

隨著衰老人群的日益增長，特別是在發(fā)達(dá)國家以及一些發(fā)展中國家，均存在人口老化嚴(yán)重的問題。從臨床層面來看，假如將衰老視為一種疾病或視為一系列的非健康狀態(tài)，就能助力于使用醫(yī)學(xué)手段和其他干預(yù)措施來預(yù)防、延緩、治療甚至逆轉(zhuǎn)衰老過程。

而更具實際意義的是為預(yù)防、延緩、治療，甚至逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)疾病提供了合理和有效的支持。研究如何延長人類健康壽命（即在有生之年不生病或少生病），乃是生命科學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)工作者乃至全人類當(dāng)下的最為緊迫和重要的任務(wù)。

然而，我們目前對于人類衰老啟動和發(fā)展過程的機(jī)制的認(rèn)識深度和廣度卻仍然相當(dāng)有限。這也是王志國團(tuán)隊致力于抗衰老研究而旨在解決的第二個困擾。

人類為什么會衰老以及如何衰老，是長期以來一直令科學(xué)家們迷惑的兩個交織問題。盡管迄今為止人們已經(jīng)提出了不下百種關(guān)于衰老的假說，但卻基本上只能夠反映復(fù)雜的衰老過程的某一方面，缺乏一個能夠提供完整框架的中心假說來指導(dǎo)探索調(diào)控衰老的起始和進(jìn)程的上游機(jī)制，他們的認(rèn)識仍然處于碎片化的階段，甚至有不少謬誤，猶如盲人摸象。

雖然研究者們也試圖整合不同衰老相關(guān)表型和機(jī)制的努力，以創(chuàng)建統(tǒng)一的理論，但至今未有任何一個理論能夠完整解密衰老過程。這是他們希望解決的第三個問題。

在近期一項研究中，該團(tuán)隊提出一個嶄新的衰老機(jī)制統(tǒng)一學(xué)說，即促衰老代謝重編程理論（PAMRP，Pro-aging Metabolic Reprogramming theory）。這個理論認(rèn)為：衰老是由細(xì)胞代謝的退行性變化所決定。它同時具有程序性和隨機(jī)性，其起始需要兩者的共同作用：通過退行性代謝改變而逐漸累積的促衰老底物以及隨機(jī)事件誘發(fā)的促衰老觸發(fā)因素。衰老底物和觸發(fā)因素兩者的共同作用啟動了代謝重編程，促使遺傳程序發(fā)生相應(yīng)的重塑，使機(jī)體發(fā)生細(xì)胞重編程和基因重編程。

同時，本次的 PAMRP 理論將關(guān)于衰老過程究竟是程序性還是隨機(jī)性的爭論統(tǒng)一為一體：程序性理論認(rèn)為衰老是指導(dǎo)早期生長發(fā)育的有序遺傳程序的延續(xù)，而隨機(jī)性假說則認(rèn)為衰老是隨機(jī)錯誤積累的后果。

最為重要的是，他們的研究分析發(fā)現(xiàn)代謝重編程是唯一一個能夠比較完整且合理解釋人類即其他物種衰老過程的統(tǒng)一機(jī)制，而且研究具有大量的科學(xué)數(shù)據(jù)和成果作為有力的支撐。

人體的代謝是由基因預(yù)先編程的，但可以根據(jù)特定的情境通過表觀遺傳機(jī)制進(jìn)行良性或惡性重編程。隨著機(jī)體的衰老，細(xì)胞內(nèi)代謝途徑發(fā)生顯著變化，包括能量生成、營養(yǎng)物質(zhì)利用和代謝物質(zhì)管理過程的轉(zhuǎn)變，并發(fā)展微一個相對固定的新的代謝模式，這就是代謝重編程。

有趣的是，代謝重編程天然地發(fā)生于所有動物個體生長發(fā)育和成熟的三個階段：(1) 從快速生長到生殖成熟的過渡階段；(2) 從生育年齡的成年期到生育后年齡的過渡階段；(3) 從生育后期到衰老過程的過渡階段。而這個第三階段的代謝重編程正是促衰老代謝重編程過程，這個過程有可能通過人為的干預(yù)而延遲、暫停、乃至逆轉(zhuǎn)。

最后，衰老過程是一個多因素、多層面、多機(jī)制的過程。此前，有學(xué)者揭示了衰老的 12 個標(biāo)志或機(jī)制，而本次的促衰老代謝重編程理論將這 12 個機(jī)制有機(jī)地歸納為細(xì)胞代謝障礙相關(guān)的四大層面，進(jìn)一步統(tǒng)一了各派衰老學(xué)說。

日前，相關(guān)論文以《促進(jìn)衰老的代謝重編程：衰老的統(tǒng)一理論》（Pro-Aging Metabolic Reprogramming: A Unified Theory of Aging）為題發(fā)在Engineering[1]，暨南大學(xué)首席科學(xué)家王志國與中國工程院院士&哈爾濱醫(yī)科大學(xué)教授楊寶峰擔(dān)任共同通訊作者。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Engineering）

本次成果具有一定應(yīng)用前景，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

一方面，他們揭示了衰老與代謝重編程的因果關(guān)系，這不僅僅解釋了為什么許多目前臨床上用于糾正代謝異常的藥物，如降糖藥、降脂藥、抗癌藥、減肥藥等，被實驗或臨床證明具有延長年齡壽命或延長健康壽命和抗衰老的作用，而且也為今后發(fā)展新型的抗衰老藥物指明了一個方向：維護(hù)細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)或糾正不良代謝重編程的新策略和新途徑。

另一方面，他們揭示了衰老過程的多因素多層面多機(jī)制特性，揭示了運用《多靶點藥理學(xué)》（Polypharmacology）原理設(shè)計和研發(fā)抗衰老藥物的一個有效和理性的新策略，也就是運用“一藥多靶”藥物 (“One drug，multiple targets”or“Multitarget drugs”) 或聯(lián)合用藥的方法來有效預(yù)防、延緩、治療，甚至逆轉(zhuǎn)衰老過程。這一策略不僅僅是當(dāng)今歐美等發(fā)達(dá)國家發(fā)展新藥的新方向大趨勢，而且在理論上比起傳統(tǒng)的單靶點藥物更加有效。

王志國說：“有幸的是，本人是《多靶點藥理學(xué)》這門新學(xué)科分支的先驅(qū)研究者之一，被Springer NatureCambridge Scholars Publishing分別邀請撰寫了《多靶點藥理學(xué)：原理與方法》（Polypharmacology: principles and methodologies）和《抗衰老多靶點藥理學(xué)》（Anti-Aging Polypharmacology）兩部英文專著。”

目前，王志國團(tuán)隊正在運用 PAMRP 理論、多靶點藥理學(xué)原理以及微小 RNA 干擾技術(shù)《MicroRNA Interference Technologies》（由王志國本人于 2009 年提出和撰寫，并由Springer Nature出版的英文專著）三者的結(jié)合，研發(fā)轉(zhuǎn)化抗衰老藥物，而且已經(jīng)獲得一些相當(dāng)樂觀的數(shù)據(jù)和結(jié)果。

（來源：Engineering）

據(jù)了解，該團(tuán)隊的后續(xù)研究計劃包括：(1) 深入的衰老機(jī)制和長壽機(jī)制的理論研究；(2) 抗衰老藥物的轉(zhuǎn)化研究。

前者主要聚焦于發(fā)現(xiàn)和確定關(guān)鍵性的衰老和抗衰老因子以及關(guān)鍵性的長壽基因；后者主要立足于驗證關(guān)鍵性的抗衰老和延壽靶點，并運用他們自主創(chuàng)新的小核酸技術(shù)發(fā)展抗衰老藥物和治療衰老相關(guān)疾病的藥物。

（來源：Engineering）

王志國認(rèn)為，《促衰老代謝重編程》學(xué)說、《多靶點藥理學(xué)》原理和方法、《微小 RNA 干擾技術(shù)》三者的有機(jī)結(jié)合，不僅僅能夠被應(yīng)用于抗衰老理論研究和轉(zhuǎn)化研究，而且能夠應(yīng)用于衰老相關(guān)疾病以及非衰老相關(guān)的疾病的預(yù)防和治療藥物發(fā)展，同時也是發(fā)展核酸藥物的新策略和新機(jī)遇。

參考資料：

1.Wang, Zhiguo, and Baofeng Yang. "Pro-Aging Metabolic Reprogramming: A Unified Theory of Aging."Engineering(2024).

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