在過(guò)去的30 年中，全球糖尿病（DM）的患病率顯著增加，從1990年的2億增加了一倍多，到2025年估計(jì)將超過(guò)5 億[1]。這對(duì)心肌梗死（MI）有重要的影響，而MI是DM患者最常見(jiàn)的死亡原因之一[2]。不僅DM患者的MI發(fā)病率增加，而且MI后的結(jié)果一直更差。DM患者的短期和長(zhǎng)期死亡率較高，MI后再梗死，心力衰竭（HF），心源性休克和心律失常發(fā)生率高[3-8]。 MI治療進(jìn)展大大降低了院內(nèi)死亡率，從 1960 年代的30%[9]降至當(dāng)代再灌注時(shí)代的< 7%[10]。然而，盡管治療和總體生存率有所改善，但DM患者的死亡率仍叫無(wú)DM患者增加 1.5~2 倍[11]。

重要的是，盡管在治療和總體生存方面取得了進(jìn)展，但近幾十年來(lái)這種差異一直保持一致。出現(xiàn)了一些假設(shè)來(lái)解釋這種增加的風(fēng)險(xiǎn)，例如梗死面積或冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度的差異。本文回顧并重新評(píng)估MI后DM患者不良預(yù)后的證據(jù)，重點(diǎn)是如何針對(duì)炎癥過(guò)程提供未探索的，但有價(jià)值的機(jī)會(huì)，以改善該脆弱患者群體的心血管預(yù)后。

流行病學(xué)

在保守治療的時(shí)代，沒(méi)有再灌注治療相關(guān)嘗試，MI后DM患者的院內(nèi)死亡率為 60.8% ，是非DM患者的兩倍[12]。在冠狀動(dòng)脈監(jiān)護(hù)病房（CCU）出現(xiàn)后，一項(xiàng)對(duì)832人的研究發(fā)現(xiàn)，在急性心肌梗死（AMI）后的第一個(gè)月，20.2% 的非DM患者和42.0%的DM患者死亡[13] 。在再灌注治療中，GUSTO-1 研究發(fā)現(xiàn)，在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，DM患者 30 天的死亡率為 10.5%，而無(wú)DM患者為6.2%[14]。在GRACE 注冊(cè)試驗(yàn)的患者中，DM 患者合并STEMI和非ST段抬高型心肌梗死 （NSTEMI）患者的院內(nèi)死亡率較高（分別為11.7% vs 6.4%和6.3% vs 5.1%）[15]。

在當(dāng)今常規(guī)侵入性冠脈造影和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）時(shí)代，2005年至2013年對(duì)12270人（4388例DM患者）進(jìn)行的一項(xiàng)單中心研究顯示，DM患者的30天和1年死亡率顯著增加（分別為13.5% vs 4.3%和25.7% vs 12.4%）[16]。PROSPECT II試驗(yàn)的一個(gè)子研究顯示，DM患者的主要不良心血管事件（MACE） 增加了2倍[17]。同樣，HORIZONS-AMI 研究發(fā)現(xiàn)，在 30 天時(shí)，新診斷和確診的DM患者的死亡率較高（4.5% vs 1.8%）[18]。絕大多數(shù)DM患者患有2型糖尿病（T2DM），因此，大多數(shù)研究沒(méi)有足夠的效力來(lái)探究1型糖尿病（T1DM）對(duì)預(yù)后的影響。然而，Kerola 等[19]對(duì)芬蘭20家醫(yī)院的調(diào)查顯示，對(duì)于MI后患者，合并T1DM患者的30天和1年死亡率均較高 （分別為12.8% vs 8.5%和24.3% vs 16.8%），這一趨勢(shì)在不同亞組（有或無(wú)HF，有或無(wú)STEMI，有或無(wú)血運(yùn)重建）中仍成立。因此，雖然潛在的病理生理學(xué)有所不同，但T1DM和T2DM似乎均對(duì)MI后患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。

高血糖是T1DM和T2DM的主要特征，AMI患者入院時(shí)血糖水平升高與患者預(yù)后不良有關(guān)[20]。在再灌注治療之前，溶栓劑使用[21]以及再灌注治療時(shí)代，這一點(diǎn)已被充分證實(shí)[22]。 一項(xiàng)薈萃分析納入了超過(guò) 20000名STEMI患者（23%為DM，但未指定類型)）接受直接PCI治療，顯示入院高血糖（AH）與30天和長(zhǎng)期隨訪的死亡率較高有關(guān)。值得注意的是，AH在以前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)DM的人群中很常見(jiàn)，特別是對(duì)于那些既往有MI、多支血管冠狀動(dòng)脈疾病 （CAD）和左前降支梗死的人群[23]。盡管有這些長(zhǎng)期的觀察結(jié)果，但在回答圍繞急性冠脈綜合征（ACS）高血糖的關(guān)鍵問(wèn)題方面進(jìn)展甚微，其中最為重要的是高血糖是否為不良結(jié)果的介質(zhì)或標(biāo)志物[24]。大多數(shù)關(guān)于MI預(yù)后的臨床研究沒(méi)有區(qū)分T1DM和 T2DM。從相對(duì)患病率推斷，大多數(shù)研究主要包括 T2DM患者。在本文中除另行說(shuō)明外，其他均指T2DM患者。

糖尿病持續(xù)時(shí)間的影響

在心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，通常考慮（以二元方式）給定患者是否患有DM。事實(shí)上，這種關(guān)注可能掩蓋了包括：①DM的持續(xù)時(shí)間，②血糖控制質(zhì)量和 ③治療在內(nèi)的重要因素的異質(zhì)性。

在T2DM中，病程與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在 2010 年1月至 2019 年12月期間，分析了意大利近14萬(wàn)名STEMI或NSTEMI住院患者的區(qū)域數(shù)據(jù)[25]。研究者根據(jù)疾病持續(xù)時(shí)間將DM患者進(jìn)一步分為三組：<5 年，5~10 年和 > 10年。在他們的分析（包括調(diào)整年齡）中，住院死亡率隨著DM的持續(xù)時(shí)間而增加，與沒(méi)有DM的人相比，受影響超過(guò)10年的人的風(fēng)險(xiǎn)最高（OR = 1.59）。這表明T2DM的不良結(jié)果可能不僅反映MI時(shí)的代謝狀態(tài)，而且反映了隨時(shí)間推移的病理特征的累積。同樣，對(duì)糖化血紅蛋白（HbA1c）相關(guān)研究的薈萃分析 (n = 25 項(xiàng)研究和> 30萬(wàn)名患者) 表明，即使并未確診T2MD，長(zhǎng)期血糖高水平也與ACS后患者的預(yù)后較差相關(guān)[26]。

糖尿病治療的影響

DM對(duì)MI后患者預(yù)后的影響也可通過(guò)特定的治療來(lái)改變。在GRACE注冊(cè)表中，與接受其他DM治療的患者相比，需要胰島素治療的STEMI患者在急性住院期間死亡、HF、心源性休克和腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。同樣，對(duì)包括超過(guò)7000 名AMI和DM參與者在內(nèi)的四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析也顯示，在隨訪2年期間，與沒(méi)有DM的受試者相比，未接受胰島素治療的DM患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 （HR=1.25），但進(jìn)行胰島素治療的DM患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加幅度更高 （HR=1.49）[27]。在 SWEDEHEART 登記處，與單獨(dú)飲食治療的 DM 患者相比，接受胰島素單藥治療的 DM 患者平均隨訪 3.4 年，死亡率、MI、卒中和HF綜合評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.32）[28]。然而，盡管這些研究顯示了一致的模式，但這可能不一定是由于胰島素治療，而是可能反映了混雜因素，例如長(zhǎng)期或控制不佳的DM對(duì)口服降血糖藥物沒(méi)有反應(yīng)。

二甲雙胍是T2D常用的一線口服降血糖藥。在MI的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校凶C據(jù)表明二甲雙胍改善心血管功能并減少梗死面積[29]。一項(xiàng)觀察性研究顯示，二甲雙胍的使用與較低的肌酸激酶-肌鈣蛋白水平有關(guān)[30]，但這種相同的效果在其他地方?jīng)]有顯示出來(lái)[31]。在SWEDEHEART注冊(cè)研究中，與單獨(dú)進(jìn)行飲食治療的DM患者相比，使用二甲雙胍單藥治療的患者有較低的MACE風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.92）[28]。然而，由于迄今為止沒(méi)有大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，沒(méi)有明確的證據(jù)表明二甲雙胍在改善MI后的結(jié)局方面具有因果關(guān)系。同樣，沒(méi)有強(qiáng)效的證據(jù)表明磺脲類藥物的使用有效以及其對(duì)MI預(yù)后的可能影響。在對(duì) 188 名MI和DM患者的觀察性研究研究中，Garratt 等[32]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)多變量調(diào)整后，磺脲類藥物的使用是早期死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 （HR=2.77）。然而，其他研究未能顯示這種關(guān)聯(lián)[33-36]。

雖然沒(méi)有明確的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)傳統(tǒng)降糖藥物對(duì)MI預(yù)后的影響，未來(lái)也不太可能進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)，但近年來(lái)對(duì)新型降糖藥物，特別是鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 （SGLT2）抑制劑對(duì)MI預(yù)后影響的興趣越來(lái)越大。SGLT2抑制劑對(duì)T2DM患者的心血管預(yù)后有益。在EMPA-REG OUTOUT試驗(yàn)中，與安慰劑相比，每日一次恩格列凈（empagliflozin）的使用與心血管原因死亡（HR=0.62）和因HF住院率（HR=0.68）降低顯著相關(guān)，無(wú)論 HbA1c 降低如何[37]。

隨后，其他 SGLT2 抑制劑包括卡格列凈（canagliflozin）[38-39]，達(dá)格列凈（dapagliflozin）[40]和埃格列凈（ertugliflozin）[41] 的隨機(jī)臨床試驗(yàn)都與T2DM患者HF住院風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，表現(xiàn)出一致的類效應(yīng)。

此外，在 DAPA-HF試驗(yàn)[42]中，對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%的心衰患者，達(dá)格列凈與 HF惡化風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.70）和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.82）相關(guān)。DELIVER-TRIAL試驗(yàn)還表明，達(dá)格列凈的有益作用已經(jīng)延伸到了射血分?jǐn)?shù)輕度降低或保留的心衰患者[43]。重要的是，在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，這些益處均與是否合并DM無(wú)關(guān)。SGLT2 抑制劑發(fā)揮其心血管作用的機(jī)制尚不清楚，但其潛在機(jī)制已在相關(guān)文章中闡述[44-45]，SGLT2抑制劑可能影響炎癥過(guò)程和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。一項(xiàng)觀察性研究納入了接受PCI的T2DM和多支非阻塞性冠狀動(dòng)脈病變患者，研究發(fā)現(xiàn)使用SGLT2 抑制劑與較高的最薄纖維帽厚度 （FCT）（斑塊易損性的測(cè)量）和較低的炎癥臨床測(cè)量值[如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高敏感性C反應(yīng)蛋白 （hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]相關(guān)[46]。

大量研究中一致的心血管獲益提示SGLT2抑制劑或可使MI后早期患者獲益[47]。在納入377名接受PCI的T2DM和AMI患者的觀察性研究中，無(wú)論患者的血糖狀況如何，SGLT2抑制劑使用均與改善預(yù)后相關(guān)[48]。也有證據(jù)表明，在 T2D 患者中，使用 SGLT2 抑制劑與 MI 后新發(fā)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。

最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探究了SGLT2 抑制劑在 MI 后急性期的作用[49]。在該試驗(yàn)中，476 名AMI患者（包括13%的 T2D 患者）被隨機(jī)分配到每日一次的恩格列凈或安慰劑中，在 PCI術(shù)后72小時(shí)內(nèi)服用 26 周。研究顯示，恩格列凈使用與平均 N 末端 B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平和LVEF顯著改善有關(guān)，且這些變化在幾周內(nèi)就很明顯[50]。EMMY 試驗(yàn)的事后分析顯示，與安慰劑相比，恩格列凈沒(méi)有顯著降低全身炎癥標(biāo)志物，如IL-6、hs-CRP、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和嗜中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率[51]。在DAPA-MI試驗(yàn)[52]探究了達(dá)格列凈對(duì)心血管死亡率或心衰發(fā)生的影響，但該研究的事件發(fā)生率較低、除外了高危人群，且隨訪時(shí)間較短，效力或不足。EMPACT-MI平均隨訪17.9個(gè)月顯示，與安慰劑相比，恩格列凈治療并沒(méi)有顯著降低首次住院或因任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[53]。

盡管總體死亡率已經(jīng)下降，但與T2DM相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)仍持續(xù)增加[3]，提示對(duì)T2DM認(rèn)識(shí)的必要性和緊迫性。首先，為什么進(jìn)行了當(dāng)代T2DM治療，但AMI的預(yù)后更差預(yù)后；其次，該如何改變這些結(jié)局。

下文將重新分析相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制，并評(píng)估最新數(shù)據(jù)，以探索針對(duì)這一人群風(fēng)險(xiǎn)的新機(jī)會(huì)。

早期死亡率增加的潛在原因

在考慮早期死亡率增加的潛在原因時(shí)，探究造成DM患者M(jìn)I后死亡的機(jī)制是有用的。據(jù)我們所知，還沒(méi)有研究專門調(diào)查DM患者M(jìn)I后的死亡機(jī)制，也沒(méi)有研究詢問(wèn)與沒(méi)有DM的人相比，是否存在不同分布的特定致命表現(xiàn)。

雖然死亡率是一個(gè)明確的終點(diǎn)，但確定MI后人們死亡的確切機(jī)制是具有挑戰(zhàn)性的；且僅有少數(shù)人進(jìn)行尸檢，因此死亡證明的數(shù)據(jù)是常常不準(zhǔn)確[54] ，似乎不太可能對(duì)了解DM的不良風(fēng)險(xiǎn)有啟發(fā)作用。

1.梗死面積及LVEF

梗死面積的大小與不良預(yù)后具有一定的相關(guān)性[55,56]。DM患者往往有不太嚴(yán)重或非典型的MI癥狀[57] ，或?qū)е聦で笞o(hù)理、診斷和治療的延遲，從而導(dǎo)致梗死面積增大。梗死面積與死亡率密切相關(guān)[58] ，限制心肌損傷已成為推動(dòng)有效再灌注治療的關(guān)鍵臨床優(yōu)先事項(xiàng)。

然而，對(duì)梗死面積的量化并不能明確支持DM有助于梗死面積的增大。心肌磁共振（CMR）是心肌組織非侵入性評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，包括MI后確定梗死面積[59]。對(duì)92名MI患者（包括22名DM患者）進(jìn)行的CMR研究表明，DM患者的晚期釓增強(qiáng) （平均左室瘢痕百分比，25.6% vs 15.8%）測(cè)量的梗死面積較大[55] ，然而本研究為觀察性，樣本量較小，效力或不足。

隨后的 CMR研究未能顯示類似的關(guān)聯(lián)[60-61]。Eitel 等[60]研究了 411 名接受直接PCI的 STEMI 患者的 DM 與梗死面積之間的關(guān)系。研究顯示，DM患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，即使梗死面積相似（左室瘢痕百分比 18.2 vs 18.2%)。有趣的是，預(yù)后不良與較大的梗死面積有關(guān)，但在DM患者中這種關(guān)聯(lián)性較弱。Reinstadler等[61]的一項(xiàng)研究（792例STEMI患者）發(fā)現(xiàn)，有或無(wú) DM 患者的梗死面積或心肌挽救指數(shù)沒(méi)有顯著差異。

此外，除梗死面積外，LVEF降低也是MI后死亡率的預(yù)測(cè)因子[62] ，但是LVEF在有/無(wú)DM患者之間是可比較的[55,56,61]。因此，似乎梗死面積和LVEF的差異都不足以解釋T2D對(duì)MI后不良預(yù)后的影響。

2.動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)

ACS患者通常接受侵入性冠狀動(dòng)脈造影，但冠狀動(dòng)脈造影為腔內(nèi)檢查，從而限制了動(dòng)脈粥樣硬化的定量分析和斑塊組成的測(cè)定，這反過(guò)來(lái)影響斑塊的生物學(xué)特性，尤其是侵蝕或破裂的傾向。更詳細(xì)的斑塊成分可以使用血管內(nèi)成像光學(xué)相干斷層掃描 （OCT）和血管內(nèi)超聲（IVUS）獲得。

DM患者冠心病的患病率較高[63]，人們普遍認(rèn)為DM與更嚴(yán)重和更廣泛的冠心病有關(guān)。Niccoli 等[64]的研究比較了伴或不伴DM的ACS患者的多支血管病變情況，提示合并DM組患者的多支血管疾病發(fā)生率更高（68% vs 42%）。

同樣，PROSPECT I 試驗(yàn)的一項(xiàng)子研究（IVUS測(cè)量）顯示，合并DM的ACS患者具有更長(zhǎng)的冠狀動(dòng)脈病變（12.0 vs 10.7 mm）[65]。另一項(xiàng)主要納入穩(wěn)定型冠心病患者的研究（CT測(cè)量）顯示，與不合并DM的患者相比，合并DM患者的混合冠脈斑塊數(shù)量更高（1.67 vs 1.23），但所有類型的斑塊（鈣化、非鈣化和混合）數(shù)量在兩組之間無(wú)顯著差異[66]。

然而，由于不同的研究采用的定量方法有所不同，因此不同研究中冠心病（CAD）患者的嚴(yán)重程度可能無(wú)法比較。此外，應(yīng)用IVUS、OCT和/或其他侵入性冠脈測(cè)量方法的研究或包含對(duì)復(fù)雜和彌漫性狹窄CAD患者的固有選擇偏倚。在 PROSPECT II試驗(yàn)中，有/無(wú)DM患者的平均SYNTAX評(píng)分也沒(méi)有顯著差異[17]。因此，盡管CAD類型和嚴(yán)重程度或與DM患者的死亡率增加有關(guān)[67] ，但相關(guān)性或并不明顯。

PROSPECT II試驗(yàn)[68]顯示，高脂質(zhì)含量（OR=3.80）和高斑塊負(fù)荷（OR=5.37） 是非罪犯病變MACE（定義為心源性死亡、MI、不穩(wěn)定型心絞痛或進(jìn)行性心絞痛的復(fù)合事件）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。PROSPECT II的一項(xiàng)亞組分析試驗(yàn)顯示，與無(wú)DM患者相比，盡管DM患者進(jìn)行了支架和/或藥物治療，但其MACE發(fā)生率仍增加了1倍（OR=1.94），這主要是由非罪犯病變中的自發(fā)性MI以及罪犯病變的再狹窄所致[68]。DM是非罪犯病變MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=2.47），但似乎不影響罪犯病變的MACE。此外，在有無(wú)DM的人群中[17]，罪犯和非罪犯病變的斑塊特征（脂質(zhì)含量和斑塊負(fù)荷）是相似的，基線和殘留SYNTAX評(píng)分沒(méi)有差異。

Sugiyama等[69]的報(bào)道（OCT檢測(cè)）提示，在ACS時(shí)，DM患者具有更廣泛的CAD和更 “脆弱”的斑塊。然而，正如Ali等[70]所強(qiáng)調(diào)的那樣，OCT對(duì)“脆弱”斑塊的確定受到觀察者間對(duì)于帽厚度和脂質(zhì)弧測(cè)量的適度一致性的限制，再加上TCFA患者的每個(gè)病變事件發(fā)生率極低。雖然MI時(shí)冠心病的負(fù)擔(dān)在DM患者中可能更重，但這并無(wú)法說(shuō)明DM對(duì)MI后患者預(yù)后的影響。

GUSTO血管造影試驗(yàn)[71]比較了隨機(jī)接受四種不同溶栓方案的2431例STEMI患者的基線血管造影差異，發(fā)現(xiàn)DM患者的多支血管病變頻率更高，梗死相關(guān)動(dòng)脈的參考直徑明顯更小，但在校正多支血管病變和90分鐘MI溶栓（TIMI）后，DM 仍然是30 天死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而，這項(xiàng)研究應(yīng)用的衡量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)粗糙（有無(wú)多支血管病變），且未調(diào)查冠脈斑塊的組成。

總體而言，這些研究表明，通過(guò)侵入性血管造影、血管內(nèi)成像或心臟CT等方法定量描述斑塊范圍、形態(tài)和病變復(fù)雜性差異無(wú)法充分解釋DM患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。

3.心肌灌注和冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙

有效、及時(shí)的再灌注治療是AMI預(yù)后的決定因素，主要與心外膜血管的通暢性和微血管系統(tǒng)的能力相關(guān)。即使進(jìn)行PCI治療改善了心外膜血管的通暢性，冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙 （CMD）也可能延遲或阻止再灌注導(dǎo)致的持續(xù)性缺血和梗死。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)由直徑 <500μm 的微小動(dòng)脈和小動(dòng)脈組成，是調(diào)節(jié)心肌灌注的主要部位。雖然這些血管在目前的成像模式（包括侵入性動(dòng)脈造影）下是不可見(jiàn)的，但它們的功能可以通過(guò)生理測(cè)量來(lái)評(píng)估[72]。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）異常或心肌血流儲(chǔ)備（MFR）等指標(biāo)，可測(cè)量應(yīng)激或最大充血時(shí)心肌血流量與靜息心肌血流量的比率，提供了在沒(méi)有心外膜狹窄的情況下 CMD 的定量定義。

重要的是，CMD影響MI后的預(yù)后，Kelshiker等[73]在他們的CFR和心血管預(yù)后系統(tǒng)綜述中表明，在急性和慢性冠狀動(dòng)脈綜合征中，CFR異常是MACE的預(yù)測(cè)因子。專門比較DM和非DM患者的研究很少，而且大多數(shù)是在癥狀穩(wěn)定而非AMI患者的情況下進(jìn)行的。

在一項(xiàng)單中心研究顯示，與非DM患者相比，DM患者的MFR異常更為普遍，且DM和MFR均為MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[74]。同樣，另一項(xiàng)研究顯示，CFR < 2是DM患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[75]。這些數(shù)據(jù)已經(jīng)在侵入性血管造影測(cè)量中得到復(fù)制，以確定CFR以及微循環(huán)阻力特異性指標(biāo)，如微循環(huán)阻力指數(shù)，充血性微血管阻力和微血管阻力儲(chǔ)備[76-79] ，表明DM患者（主要在穩(wěn)定型心絞痛的情況下） 更可能具有較低的 CFR（<2），盡管不一致，但微循環(huán)阻力指數(shù)較高。

一項(xiàng)納入144名T2DM患者的研究[80]顯示， DM 患者的微血管阻塞（MVO）更為普遍，或?qū)е滤劳雎蔬^(guò)高。對(duì)7項(xiàng)納入直接PCI的STEMI患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的匯總分析發(fā)現(xiàn)，在急性事件發(fā)生7天內(nèi)測(cè)量的MVO與HF的死亡率和住院率密切相關(guān)[81]。介入治療后，糖尿病患者 ST 段抬高不完全，CMR 測(cè)量的心肌紅斑分級(jí)降低[82]，MVO 降低[83]。可以預(yù)期MVO通過(guò)增加梗死面積影響預(yù)后，但 MVO 是不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，即使在調(diào)整梗死面積后也是如此[81]。

總體而言，無(wú)論侵入性和非侵入性方法均表明，DM患者傾向于患有CMD，CFR是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且STEMI后更易發(fā)生MVO。在MI后DM患者預(yù)后較差的情況下，這些發(fā)現(xiàn)可以反映：①損害再灌注或修復(fù)的冠脈微血管疾病和/或②加重AMI期間功能性微血管功能障礙或阻塞損害心肌再灌注。

4.糖尿病心肌病

DM 使HF[85-86]的風(fēng)險(xiǎn)增加 2 ~4 倍，這通常歸因于 “糖尿病心肌病”，這是指在沒(méi)有CAD，高血壓和DM個(gè)體中沒(méi)有顯著的瓣膜疾病的情況下心肌結(jié)構(gòu)和功能異常。MI后HF的風(fēng)險(xiǎn)增加也很明顯，例如在 SWEDEHEART注冊(cè)研究中，DM使MI后HF的風(fēng)險(xiǎn)增加了30%[87-88] 。糖尿病患者的心臟結(jié)構(gòu)改變包括心肌纖維化、心肌肥厚/重塑和微血管功能障礙[89]。 一項(xiàng) CMR相關(guān)研究顯示，28%的既往無(wú)MI臨床證據(jù)的DM患者有心肌瘢痕，且研究中大多數(shù)患者或?yàn)門2DM[90]。在該隊(duì)列中，心肌瘢痕的高發(fā)生率提示T2DM患者有無(wú)癥狀性梗死，或T2DM引起的纖維化。包括成纖維細(xì)胞增殖、神經(jīng)體液激活、促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、心肌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)增加和晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）/AGE受體（RAGE）軸的激活在內(nèi)的多種機(jī)制或?qū)е翫M患者發(fā)生纖維化[91]。在DM患者中經(jīng)常觀察到心臟重塑[92-93]，且由于僅少數(shù)患者進(jìn)行CMR檢查，因此心臟重塑很可能未被檢測(cè)到。

總體而言，糖尿病心肌病的潛在不同表現(xiàn)或可解釋DM患者為什么更容易受到MI的影響，如通過(guò)影響梗死區(qū)域或損傷遠(yuǎn)端心肌等。

5.性別對(duì)預(yù)后的影響

多項(xiàng)研究表明，MI后，女性的預(yù)后往往比男性更差，包括住院率[94]、因HF住院[88,95]、短期[96-100]和長(zhǎng)期死亡率[101-102]更高。然而，當(dāng)校正年齡，風(fēng)險(xiǎn)因素和合并癥等混雜因素時(shí)，這種預(yù)后差距往往會(huì)減少或消失[96,99,102-103]。此外，女性在MI后更不可能及時(shí)接受指南推薦的藥物治療[98-100]，提示這種預(yù)后差距并不完全由生物學(xué)性別差異解釋。

女性DM患者或?yàn)橐粋€(gè)極其脆弱的群體。一項(xiàng)觀察性研究探究了17154名PCI后患者的1年死亡率和MI發(fā)生率，提示女性DM患者的死亡和MI風(fēng)險(xiǎn)最高[104]。值得注意的是，女性非DM患者與男性DM患者的不良事件風(fēng)險(xiǎn)相似[101,105]。對(duì)于短期死亡率，既往一項(xiàng)納入48878名AMI患者的研究提示，在校正混雜因素后，18 ~45歲之間的女性DM患者的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)并不高于男性[106]。

盡管如此，女性在臨床研究中代表性不足，在了解性別對(duì)MI預(yù)后的影響，包括其與DM的相互作用方面仍然存在許多知識(shí)差距。

識(shí)別和靶向炎癥的新興可能性

大量證據(jù)表明，在DM狀態(tài)下，細(xì)胞和分子反應(yīng)發(fā)生改變。其中，氧化應(yīng)激、血管生成和細(xì)胞能量改變已經(jīng)被很好的描述了。

MI后，過(guò)量產(chǎn)生的活性氧類 （ROS）可通過(guò)直接損傷DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和線粒體，導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡增加，在介導(dǎo)缺血/再灌注損傷中起著至關(guān)重要的作用[107]。ROS 也可以觸發(fā)炎癥過(guò)程，例如激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域，含有富亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域的蛋白 3 （NLRP3）炎性體[108]，Janus 激酶/信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）途徑[109]和核因子kappa B（NF-κB）途徑等。

DM患者表現(xiàn)出高NADPH氧化酶活性[110]和血管內(nèi)皮一氧化氮合酶功能受損，導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生升高[111]。在DM患者的心肌中也觀察到活性氧水平升高[112]。通過(guò)提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)限制缺血，血管生成在促進(jìn)受損心肌的修復(fù)中也起著至關(guān)重要的作用[113]。白細(xì)胞的募集需要新的血管形成，白細(xì)胞是損傷和修復(fù)的重要介質(zhì)[113]。缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF1-α）是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，心肌細(xì)胞中HIF1-α的表達(dá)增加，可增強(qiáng)心臟功能并減少M(fèi)I小鼠模型中的梗死面積[114]。眾所周知，高血糖會(huì)損害內(nèi)皮細(xì)胞中HIF1-α的穩(wěn)定性[115]。既往研究也顯示，與無(wú)DM者相比，T2DM患者的HIF1-α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)下降[116]。此外，與新型血管生成蛋白相關(guān)的其他途徑[117]，缺陷內(nèi)皮祖細(xì)胞[118]和血管一氧化氮抵抗[119]都可能損害T2DM后MI患者的血管生成[120,121]。

改變心肌能量學(xué)，可能影響MI后患者的預(yù)后。通常情況下，心臟使用多種底物，包括游離脂肪酸、葡萄糖、氨基酸和酮來(lái)產(chǎn)生三磷酸腺苷。然而，在T2DM患者中，心臟代謝的靈活性降低。高胰島素血癥和胰島素抵抗降低了葡萄糖利用率，增加了心肌的游離脂肪酸攝入量，導(dǎo)致毒性脂質(zhì)代謝物和活性氧的積累，最終導(dǎo)致心肌功能障礙[122]。

然而，其他先前被忽視的與炎癥過(guò)程有關(guān)的因素，似乎越來(lái)越相關(guān)和合理。循環(huán)炎癥標(biāo)志物，特別是高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），與各種臨床情況下的不良結(jié)果有關(guān)[123-126]。在CARE試驗(yàn)中，通過(guò)升高的CRP和血清淀粉樣蛋白 A （SAA）[127]測(cè)量的全身炎癥證據(jù)與MI后復(fù)發(fā)冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但在T2DM患者中事件的比例較高。事實(shí)上，通常認(rèn)為CRP和SAA在T2DM患者中更高。近期Ridker等[128]對(duì)三項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，hs-CRP 升高與未來(lái)事件的相關(guān)性較 “治療” LDL-C更強(qiáng)[129]。重要的是，該分析中的大多數(shù)人（76%）合并 T2DM。

總體而言，炎癥過(guò)程或?qū)е翫M患者的預(yù)后惡化。然而，“炎癥” 這個(gè)籠統(tǒng)的術(shù)語(yǔ)或無(wú)法提供足夠的信息。由肝臟合成和釋放的CRP代表了幾種梗死后相關(guān)炎癥過(guò)程的綜合下游作用，并且不足以描述復(fù)雜的分子和細(xì)胞炎癥過(guò)程[130]。關(guān)于特定分子途徑激活，互補(bǔ)（或競(jìng)爭(zhēng)）細(xì)胞類型參與階段的功能相關(guān)信息，急性炎癥狀態(tài)與分辨率，甚至炎癥的精確位點(diǎn)目前在MI中沒(méi)有明確定義。因此，針對(duì)潛在易處理的炎癥過(guò)程的干預(yù)措施的最佳時(shí)機(jī)和性質(zhì)上是未知的。此外，針對(duì)炎癥過(guò)程需要考慮對(duì)MI的免疫反應(yīng)中的性別差異[131]。因此，我們將把重點(diǎn)放在機(jī)制上重要的，治療上易處理的炎癥過(guò)程上，并受到DM患者潛在干擾。

心梗后炎癥相關(guān)過(guò)程

MI引發(fā)局部和全身炎癥反應(yīng)。在心肌中，梗死后的炎癥反應(yīng)可分為三個(gè)階段： 報(bào)警階段、白細(xì)胞動(dòng)員階段和消退階段[122]。

在報(bào)警階段，死亡的心肌細(xì)胞和其他細(xì)胞釋放被稱為損傷相關(guān)分子模式 （DAMPs）的信號(hào)，包括高遷移率組蛋白 B1[133]、熱休克蛋白[134]、S100A8/A9[135]和纖連蛋白[136]。DAMP與模式識(shí)別受體，如Toll 樣受體、核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體和RAGE結(jié)合，激活先天性免疫通路[137]。可以在先天性免疫細(xì)胞內(nèi)激活的促炎信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括但不限于 (NLRP3)/IL-1β[138]、NFκB[139]和 JAK-STAT 信號(hào)傳導(dǎo)途徑[140]。

在白細(xì)胞動(dòng)員階段，白細(xì)胞迅速浸潤(rùn)缺血心肌。中性粒細(xì)胞是第一個(gè)有反應(yīng)的細(xì)胞[141-142]，其次是促炎性單核細(xì)胞[143]（隨后分化成巨噬細(xì)胞） ，以清除死亡的心肌細(xì)胞和其他壞死組織。既往資料已表明內(nèi)皮細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡如何將嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞動(dòng)員到梗死心肌[144-145]，以及這些細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組在募集到受損心肌之前如何在血液中改變。AMI也將白細(xì)胞動(dòng)員到遠(yuǎn)離缺血區(qū)域的心肌。

在消退階段，促炎癥過(guò)程被抑制。在這個(gè)階段，巨噬細(xì)胞功能從吞噬作用，蛋白水解和細(xì)胞外間質(zhì)降解轉(zhuǎn)變?yōu)檠苌珊腿庋拷M織形成。系統(tǒng)地，MI 增加促炎細(xì)胞因子TNF-α[150] 和 IL-6[151] 的血漿濃度。值得注意的是，實(shí)驗(yàn)性MI通過(guò)增加骨髓細(xì)胞向斑塊的募集來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化[152]。

潛在治療目標(biāo)

炎癥過(guò)程是潛在的治療靶點(diǎn)。在MI實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校种拼傺仔詥魏思?xì)胞向受損心肌的募集減少了梗死面積 [153-155]。這導(dǎo)致了夸大或延長(zhǎng)的促炎反應(yīng)加劇損傷并使修復(fù)最小化，從而導(dǎo)致不良的心室重塑[149,156]。然而，MI后的非靶向抑制可能是有害的。既往已經(jīng)顯示皮質(zhì)類固醇和非甾體抗炎藥與MI后的心室壁破裂有關(guān)[157,158]。如前所述，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成愈合劑，并且可以理解非靶向抑制損害愈合/修復(fù)。

近年來(lái)，針對(duì)性地抑制CAD中的炎癥通路已經(jīng)顯示出有希望的結(jié)果。2017 年的CANTOS試驗(yàn)表明，針對(duì)炎癥途徑的概念或有益，即使用單克隆抗體卡那單抗（canakinumab）的IL-1β可改善hs-CRP≥2 mg/L的已知CAD的預(yù)后，盡管效應(yīng)大小是適度的[159]。

隨后，IL-6，一種更下游的細(xì)胞因子，目前正在作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。在ASSAIL-MI 中，對(duì)199名個(gè)體進(jìn)行的2期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，用托珠單抗（tocilizumab）靶向 IL-6 顯著增加了胸痛6 h內(nèi)進(jìn)行直接PCI的STEMI患者的心肌挽救指數(shù)[160]。RESCUE 2 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，在腎功能受損的人群中，針對(duì) IL-6 的單克隆抗體Ziltivekimab，可在不影響膽固醇水平的情況下，顯著降低CRP 水平[161]。ZEUS 3 期臨床試驗(yàn)近期已完成患者招募。一項(xiàng)更相關(guān)的3期 ARTEMIS試驗(yàn)將在侵入性操作后盡早探究Ziltivekimab的療效，STEMI患者在住院36小時(shí)內(nèi)起始，NSTEMI患者在住院48小時(shí)內(nèi)起始。

IL-1β和IL-6都是活性細(xì)胞因子，與冠心病及其并發(fā)癥的因果途徑有關(guān)，因此是潛在的治療靶點(diǎn)。這與CRP相反，后者是一種在肝臟中產(chǎn)生的對(duì) IL-6 有反應(yīng)的急性期蛋白質(zhì)，但其僅僅為一種生物標(biāo)注物，對(duì)發(fā)病機(jī)制物影響。重要的是，對(duì)因果途徑的有針對(duì)性的抑制應(yīng)該提供對(duì)驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的炎癥過(guò)程的更好的理解，并幫助描述和定義可能受益最大的患者組。

糖尿病和炎癥過(guò)程

DM等代謝性疾病如何影響免疫細(xì)胞功能，人們對(duì)此越來(lái)越感興趣。還有很多東西有待理解，但是現(xiàn)有證據(jù)表明了DM病如何加重MI后的炎癥過(guò)程，以及如何介導(dǎo)不良結(jié)局的潛在可能性。在動(dòng)物模型中，高血糖驅(qū)動(dòng)骨髓生成[162]，這似乎由于短暫間歇性高血糖的模式而加劇[163,164]。最近，發(fā)現(xiàn)了高血糖誘導(dǎo)的訓(xùn)練免疫（HITI）的新現(xiàn)象，其中高血糖加劇經(jīng)典炎癥并抑制修復(fù)。高血糖導(dǎo)致造血干細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)改變，使其后代遠(yuǎn)離M2修復(fù)表型，轉(zhuǎn)向M1促炎癥表型。

盡管恢復(fù)了葡萄糖的生理水平，但這些修飾仍然存在[165]。雖然這種（M1/M2） 二分法是過(guò)于簡(jiǎn)單化的，但研究結(jié)果表明，HITI 或影響 MI后的炎癥過(guò)程，并導(dǎo)致不能通過(guò)降低葡萄糖來(lái)糾正的變化。DM或影響MI后巨噬細(xì)胞的炎癥過(guò)程。與創(chuàng)面愈合相關(guān)，DM和HITI可能會(huì)損害MI。有效的傷口愈合需要炎癥期的促炎性單核細(xì)胞的順序浸潤(rùn)，然后是修復(fù)期的抗炎性單核細(xì)胞。然而，在DM小鼠的傷口中，Ly6Chi單核細(xì)胞可表現(xiàn)出 “第二次內(nèi)流” 并浸潤(rùn)，從而延遲其向 Ly6CLo單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)變[166]。一種類似，但尚未探索的過(guò)程可能在心臟中發(fā)生。如前所述，高血糖導(dǎo)致偏離M2修復(fù)表型。促炎性單核細(xì)胞浸潤(rùn)缺血心肌可損害炎癥的消退，加重?fù)p傷程度。如果這些是病理學(xué)上重要的過(guò)程，人們可能預(yù)期 DM患者的梗死面積會(huì)更大，但是在上述CMR研究中并不明顯（在急性期測(cè)量的梗死面積沒(méi)有顯著差異）[60,61]，盡管已知梗死面積僅在大約30天后達(dá)到其最終大小[167]。因此，研究者或過(guò)早測(cè)量梗死面積，尤其是如果HITI可延遲梗死愈合和炎癥消退時(shí)。此外，目前的成像技術(shù)無(wú)法檢測(cè)梗死愈合過(guò)程中潛在的重要組織學(xué)差異。

DM對(duì)造血和白細(xì)胞功能的影響似乎可能影響招募到遠(yuǎn)端心肌的白細(xì)胞的性質(zhì)。在人類心臟中，CCR2 +巨噬細(xì)胞 （來(lái)源于循環(huán)單核細(xì)胞）的存在與心室功能惡化和不良重塑有關(guān)[168]。偏向于促炎癥過(guò)程的單核細(xì)胞可能不僅被招募到梗死區(qū)，而且被招募到遠(yuǎn)端心肌，這可以部分解釋為什么DM患者在MI后更可能發(fā)生 HF[169-170]。此外，最近的證據(jù)表明，炎癥細(xì)胞可能是MI后心律失常的決定因素[171]。全身而言，高血糖增加炎性細(xì)胞因子（TNF-α，IL-6 和 IL-18）[172]和急性期蛋白的產(chǎn)生[173]。如前所述，hs-CRP 與心血管事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，特別是在 DM 患者中[129]。CANTOS試驗(yàn)的亞組分析顯示，對(duì)于T2DM患者進(jìn)行抗炎治療沒(méi)有選擇性益處[175-176]。

綜上所述，DM的存在或不足以確定DM患者或受益于靶向活動(dòng)性炎癥。在細(xì)胞水平上，高血糖驅(qū)動(dòng)糖酵解反過(guò)來(lái)導(dǎo)致特定組蛋白的翻譯后修飾。這些組蛋白修飾顯著的改變了IL-6 啟動(dòng)子處的染色質(zhì)可及性，這是 HITI 的主要特征[165,177]。啟動(dòng)子 “保持開(kāi)放”，從而有效的啟動(dòng)活性轉(zhuǎn)錄的 IL-6 基因。因此，T2D M導(dǎo)致HITI患者具有更高的IL-6 和 hs-CRP水平，且可能對(duì)IL-6抑制顯示出特殊的治療益處。

結(jié)論和未來(lái)影響

T2DM的全球流行正在迅速增加對(duì)心血管疾病的不利影響。盡管MI后預(yù)后總體上有所改善，但T2DM患者的預(yù)后持續(xù)惡化，并發(fā)癥、再梗死和死亡率較高。影響因素是復(fù)雜和多重的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了血管造影表現(xiàn)的冠心病和/或MI大小的 “解剖學(xué)” 考慮范圍。特別是，新出現(xiàn)的一系列證據(jù)指出了炎癥過(guò)程和炎癥消退受損在 T2DM中的作用。流行病學(xué)研究表明，在T2DM患者中，hs-CRP是預(yù)測(cè)結(jié)局的優(yōu)越指標(biāo)（與LDL-C相比）；以及近期數(shù)據(jù)提示的高血糖對(duì)先天性免疫功能的影響。這些先天免疫功能的改變可能與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和AMI的反應(yīng)有關(guān)，且所有名義上DM患者均會(huì)受到不同程度的影響。

另外，新出現(xiàn)強(qiáng)效證據(jù)表明，在未來(lái)，人們將受益于對(duì)疾病過(guò)程的描述，而不僅僅是名義上診斷的DM。特別是，對(duì)炎癥過(guò)程和體內(nèi)平衡紊亂結(jié)局的更好理解和角色塑造可能為針對(duì)并發(fā)癥和改善DM患者的心血管預(yù)后開(kāi)辟新的機(jī)會(huì)。

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