保幼激素（Juvenile Hormone, JH）主要存在于昆蟲體內，是昆蟲發育的重要調控因子，尤其在維持幼蟲狀態、延緩變態發育過程中發揮關鍵作用。JH是一種倍半萜類化合物，具有脂溶性，經典理論認為JH通過自由擴散進入細胞。然而，已有一些研究表明JH可能通過細胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTKs）傳遞信號，但一直沒有從昆蟲體內眾多的RTKs中確定JH的細胞膜受體。鑒定JH的細胞膜受體是昆蟲發育和害蟲防治中一個極具吸引力和挑戰性的課題，這一謎題的破解不僅關乎昆蟲發育生物學的基礎理論完善，更對農業害蟲防治具有重要意義——若能精準干預JH信號，或可開發出高效、環保的害蟲生長調控策略。然而，要從眾多的RTKs中鑒定到真正的JH的細胞膜受體難度極大，此外，驗證JH的細胞膜受體需要克服證明受體與JH直接結合的技術難題，還要在復雜的體內生理環境中證明其維持幼蟲狀態的生理功能及其在不同昆蟲中的保守性，這些挑戰使得該研究長期停滯不前。

山東大學趙小凡課題組在eLife雜志發表了題為Receptor tyrosine kinases CAD96CA and FGFR1 function as the cell membrane receptors of insect juvenile hormone的文章。

以重大農業害蟲棉鈴蟲（Helicoverpa armigera）為模型，通過系統性篩選及詳細的實驗，首次鑒定出兩個JH的細胞膜受體——CAD96CA和FGFR1。通過微量熱泳動（MST）和等溫滴定量熱（ITC）技術，證實CAD96CA和FGFR1與JH III的結合能力顯著強于其他JH類似物。通過CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除基因實驗顯示，缺失這兩個受體的幼蟲提前化蛹，JH下游基因Kr-h1表達顯著下降，而蛻皮激素通路基因被激活。在草地貪夜蛾（Sf9細胞）和黑腹果蠅（S2細胞）中敲低CAD96CA和FGFR1同源基因，JH誘導的鈣信號和基因表達同樣受阻，說明該受體作為保幼激素的細胞膜受體在昆蟲中具有保守性。而在哺乳動物HEK-293T細胞中異源表達這兩個受體，則能夠使細胞對JH的誘導產生快速鈣響應。該研究還打通了細胞膜受體信號途徑與胞內受體信號途徑之間的連接，JH既通過細胞膜受體CAD96CA和FGFR1觸發細胞的快速鈣信號及胞內受體快速磷酸化信號（如MET1/Taiman），又通過自由擴散進入細胞結合胞內受體MET，調控基因轉錄，形成“膜-核協同”的全新信號范式。這項研究首次繪制了JH信號通路的完整圖譜，打破了“脂溶性激素僅依賴核受體或胞內受體”的傳統認知，為理解激素的時空特異性調控提供了全新視角。此外，CAD96CA和FGFR1在多種昆蟲中的功能保守性暗示這一機制可能在昆蟲進化中是保守的。

棉鈴蟲對各種化學殺蟲劑和Bt轉基因棉迅速產生抗性，威脅棉花和許多其他蔬菜作物生產。針對昆蟲特有的發育通路研發害蟲生長調節劑類農藥，可以減少對非靶標生物及環境的影響，通過與傳統殺蟲劑作用機制不同有效規避害蟲抗性。該研究提高了人們對昆蟲JH信號途徑的認識，為研究昆蟲的發育打開了一扇有趣的大門，并為害蟲防治提供了新的靶標和思路。

圖示：保幼激素信號途徑。（1）保幼激素（JH ）與細胞膜受體 CAD96CA 和 FGFR1 結合，引起細胞內Ca2+快速增加，進一步引起保幼激素的胞內受體MET1 和轉錄因子TAI 的磷酸化，增強它們在保幼激素信號途徑中調控基因表達的功能。（2）另一方面，JH依靠其脂溶性自由擴散進入細胞，與其細胞內受體MET結合，MET與TAI相互作用形成轉錄復合體，與基因啟動子區域的JH 反應元件JHRE結合，促進基因轉錄。因此，JH通過細胞膜受體和細胞內受體介導的級聯信號傳導調控基因表達以維持幼蟲狀態。

山東大學生命科學學院博士后李艷雪為文章的獨立第一作者，趙小凡教授為文章的獨立通訊作者，山東大學為獨立署名單位。

全文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40085503/

制版人：十一

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