內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為真核細(xì)胞重要的蛋白質(zhì)合成與加工場(chǎng)所，其腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白的異常積累會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER stress, ERS），進(jìn)而激活未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response, UPR）這一進(jìn)化保守的適應(yīng)性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。哺乳動(dòng)物UPR信號(hào)系統(tǒng)主要包含三條分支通路：IRE1（inositol-requiring enzyme 1）、PERK（PKR-like ER-resident kinase）以及ATF6α（activating transcription factor 6α）。近年研究發(fā)現(xiàn)，肥胖作為多種代謝性疾病的共同病理基礎(chǔ)，其發(fā)生發(fā)展涉及多器官間的交互作用。臨床證據(jù)顯示，肥胖個(gè)體脂肪組織中存在顯著的UPR信號(hào)激活現(xiàn)象；而代謝相關(guān)肝病的進(jìn)程同樣與肝臟組織UPR通路的異常激活密切相關(guān)。這一現(xiàn)象提示不同組織間的ERS信號(hào)可能通過(guò)特定機(jī)制形成互作網(wǎng)絡(luò)，解析跨組織ERS信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制將為闡明代謝性疾病的多器官協(xié)同病理機(jī)制提供新視角。

近日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王立堃團(tuán)隊(duì)在Journal of Cell Biology發(fā)表了題為Ceramide mediates cell-to-cell ER stress transmission by modulating membrane fluidity的研究。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建脂肪細(xì)胞-肝細(xì)胞跨細(xì)胞信號(hào)傳遞模型，揭示發(fā)生ERS的脂肪細(xì)胞可通過(guò)分泌神經(jīng)酰胺、遠(yuǎn)程調(diào)控肝細(xì)胞UPR激活的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)首先證實(shí)，經(jīng)歷ERS的脂肪細(xì)胞能夠分泌具有生物活性的信號(hào)分子，跨組織激活肝細(xì)胞UPR通路。通過(guò)脂質(zhì)組學(xué)分析結(jié)合功能驗(yàn)證，研究者鎖定神經(jīng)酰胺為關(guān)鍵效應(yīng)分子：應(yīng)激脂肪細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中神經(jīng)酰胺含量顯著升高，而特異性清除該分子可降低其激活肝細(xì)胞UPR的能力。值得注意的是，脂肪細(xì)胞自身UPR通路并不直接調(diào)控神經(jīng)酰胺的分泌，深入機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激脂肪細(xì)胞通過(guò)分泌酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase, ASM）促進(jìn)細(xì)胞外鞘磷脂（sphingomyelin, SM）水解生成神經(jīng)酰胺。

針對(duì)脂溶性神經(jīng)酰胺的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)排除了小細(xì)胞外囊泡（sEV）的介導(dǎo)作用，證實(shí)高密度脂蛋白（HDL）作為主要載體參與神經(jīng)酰胺的運(yùn)輸。在肝細(xì)胞層面，神經(jīng)酰胺通過(guò)改變質(zhì)膜流動(dòng)性影響膜蛋白功能：質(zhì)膜流動(dòng)性降低導(dǎo)致SERCA（sarco/endoplasmic reticulum Ca2?-ATPase）活性受損，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，最終激活UPR信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。值得注意的是，外源性補(bǔ)充SM可有效逆轉(zhuǎn)神經(jīng)酰胺引起的膜流動(dòng)性改變及UPR激活，提示脂質(zhì)代謝平衡在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步擴(kuò)展研究體系，發(fā)現(xiàn)這種基于神經(jīng)酰胺的跨細(xì)胞UPR信號(hào)傳遞模式具有廣譜性：在癌細(xì)胞-巨噬細(xì)胞及肝細(xì)胞間通訊中均觀察到類似現(xiàn)象，且鞘磷脂干預(yù)可普遍緩解該效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為理解多組織協(xié)同應(yīng)激反應(yīng)提供了新的理論框架。

該研究系統(tǒng)闡明了脂肪-肝臟器官間UPR信號(hào)傳遞的分子路徑：脂肪細(xì)胞通過(guò)ASM介導(dǎo)的神經(jīng)酰胺分泌，以HDL為載體將應(yīng)激信號(hào)傳遞至肝細(xì)胞；神經(jīng)酰胺通過(guò)調(diào)控質(zhì)膜物理特性，干擾SERCA功能引發(fā)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，最終激活肝細(xì)胞UPR。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了代謝性疾病中器官互作的新機(jī)制，更為靶向脂質(zhì)代謝的干預(yù)策略提供了理論依據(jù)。

生物物理研究所王立堃研究員為通訊作者，霍亞珍項(xiàng)目副研究員為該研究論文的第一作者。

模式圖。左邊，應(yīng)激條件下的脂肪細(xì)胞可以分泌神經(jīng)酰胺，以HDL為載體，通過(guò)影響細(xì)胞膜流動(dòng)性，降低SERCA活性，引發(fā)鈣紊亂，激活UPR。右邊，鞘磷脂可以緩解由神經(jīng)酰胺引發(fā)的UPR信號(hào)。

文章鏈接：https://doi.org/10.1083/jcb.202405060

轉(zhuǎn)載自：https://ibp.cas.cn/jz/zxdt/202503/t20250311_7551834.html

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