腫瘤免疫治療是近年來熱門的腫瘤療法，但在多種癌癥當中反應率低下。尋找新的治療靶點、優化治療手段、提高抗腫瘤免疫應答效率是當前腫瘤免疫治療面臨的重大挑戰。腫瘤原位免疫治療在激活抗腫瘤免疫反應的同時可以規避系統性副作用，但是目前腫瘤原位免疫治療手段仍然有限。mRNA基因治療是新型腫瘤免疫治療手段，脂質納米顆粒（Lipid nanoparticle，LNP）包裹編碼腫瘤相關抗原或免疫激活蛋白的mRNA已經在臨床前模型和臨床試驗中取得了良好的療效。

免疫原性細胞死亡（Immunogenic cell death，ICD）是一種具有免疫激活特征的細胞死亡方式，腫瘤細胞發生ICD后，釋放出腫瘤相關抗原和損傷相關模式分子（Damage-associated molecular patterns, DAMPs），激活抗腫瘤免疫應答。而Gasdermin蛋白家族介導的細胞焦亡具有典型的免疫原性細胞死亡特征，Gasdermin E（GSDME）是其中重要的效應分子。

近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院桂俊團隊與復旦大學林金鐘團隊在腫瘤免疫學專業期刊Cancer Immunology Research發表了題為

In situ delivery of Gasdermin E mRNA promotes antitumor immunity via creatine-elicited type Ⅰ interferon signaling in monocytes

研究人員通過生物信息學分析發現GSDME在包括乳腺癌、腸癌、膀胱癌和前列腺癌在內的多種癌種中表達量下降，隨后制備了LNP-Gsdme，發現其通過腫瘤原位注射，可以在小鼠B16F10黑色素瘤、MC38腸癌、4T1乳腺癌和K7M2骨肉瘤等多種腫瘤模型中抑制腫瘤生長，誘導腫瘤細胞ICD，并重塑腫瘤免疫微環境，主要表現為瘤內單核細胞浸潤增加、CD8+T細胞抗腫瘤免疫應答增強。對瘤內單核細胞進行RNA測序和免疫功能檢測發現，LNP-Gsdme激活了單核細胞的Ⅰ型干擾素信號通路，并增強其抗原遞呈能力，進而促進CD8+T細胞活化。而在Ⅰ型干擾素信號通路被阻斷的Ifnar1-/-小鼠荷瘤模型中，LNP-Gsdme則喪失了對腫瘤生長的抑制效果，LNP-Gsdme治療后瘤內單核細胞的T細胞活化能力也大大削弱，進一步證明了LNP-Gsdme的抗腫瘤效果依賴于Ⅰ型干擾素信號通路。

發生ICD的腫瘤細胞會釋放出DAMPs激活免疫反應，而代謝物是一類重要的DAMPs分子。研究人員對腫瘤細胞上清進行非靶向代謝組學分析發現，肌酸（creatine）在LNP-Gsdme轉染后的腫瘤細胞上清中顯著富集。而肌酸預處理后的單核細胞對CD8+T細胞的免疫激活能力明顯增強。機制研究發現，單核細胞攝取肌酸后，胞內cGAMP合成增加，進而激活STING-TBK1-IRF3信號通路，促進Ⅰ型干擾素產生，進而增強CD8+T細胞抗腫瘤免疫應答。

最后，研究人員探究了LNP-Gsdme與肌酸聯合使用對腫瘤的治療效果，發現補充肌酸可以明顯提升LNP-Gsdme的療效，為將來LNP-Gsdme與肌酸在腫瘤臨床治療上的應用提供了理論依據。

綜上所述，本研究發現LNP-Gsdme具有良好的腫瘤免疫治療效果，同時揭示了肌酸是腫瘤細胞免疫原性死亡新型代謝標志物，其可重塑瘤內單核細胞功能，為腫瘤基因免疫治療提供了新的思路和方法。

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院桂俊研究員和復旦大學生命科學學院林金鐘教授為該論文共同通訊作者，桂俊課題組李漢駿副研究員為本文第一作者。

原文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/doi/10.1158/2326-6066.CIR-24-0834/754512/In-situ-delivery-of-Gasdermin-E-mRNA-promotes

制版人：十一

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