撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2025 年 4 月 10 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布：計(jì)劃逐步取消單克隆抗體及其他藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求。使用“新方法論”（包括 AI 計(jì)算模型、人類細(xì)胞系、類器官以及器官芯片系統(tǒng)等）替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，同時(shí)使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)確定藥物的有效性。

據(jù)悉，F(xiàn)DA 正在采取一項(xiàng)開創(chuàng)性舉措，以推進(jìn)公共健康事業(yè)，即在單克隆抗體療法及其他藥物的研發(fā)過程中，使用更有效且與人類更相關(guān)的手段取代，旨在提高藥物安全性，加快評(píng)估流程，同時(shí)減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，降低研發(fā)成本，并最終降低藥品價(jià)格。

具體來說，F(xiàn)DA 將通過一系列方法減少、改進(jìn)或可能替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求，包括基于人工智能（AI）的毒性計(jì)算模型、實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中的細(xì)胞系和類器官毒性測(cè)試（即所謂的“新方法論”）。該方案將立即在新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）中實(shí)施，鼓勵(lì)納入這些“新方法論”數(shù)據(jù)。為確定藥物的有效性，F(xiàn)DA 還將開始使用來自其他國(guó)家的已有的真實(shí)世界安全性數(shù)據(jù)（這些國(guó)家的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)與美國(guó)相當(dāng)，且該藥物已在這些國(guó)家中進(jìn)行過人體研究）。

Martin A. Makary博士

于今年 4 月 1 日上任的 FDA 新任局長(zhǎng)Martin A. Makary博士表示，長(zhǎng)期以來，制藥公司對(duì)已在國(guó)際上廣泛用于人類的藥物進(jìn)行著額外的動(dòng)物試驗(yàn)。此次宣布的新舉措標(biāo)志著藥品評(píng)估方式的范式轉(zhuǎn)變，有望在加快提供治愈方法和有效治療的同時(shí)減少動(dòng)物試驗(yàn)。通過利用基于人工智能（AI）的計(jì)算模型、基于人體器官模型的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試以及真實(shí)世界的人類數(shù)據(jù)，我們能夠更快速、更可靠地為患者提供更安全的治療，同時(shí)降低研發(fā)成本和藥品價(jià)格。這對(duì)公共衛(wèi)生和倫理而言都是雙贏。

FDA 進(jìn)一步指出了在單克隆抗體藥物的安全性評(píng)估中替代動(dòng)物試驗(yàn)的主要好處：

先進(jìn)的計(jì)算機(jī)模擬：該路線圖鼓勵(lì)開發(fā)者利用計(jì)算機(jī)建模和人工智能（AI）來預(yù)測(cè)藥物的行為。例如，軟件模型可以模擬單克隆抗體在人體內(nèi)的分布情況，并根據(jù)這種分布以及藥物的分子組成可靠地預(yù)測(cè)副作用。這將大大減少動(dòng)物試驗(yàn)的需求。

基于人類的實(shí)驗(yàn)室模型：FDA 將推動(dòng)使用實(shí)驗(yàn)室培育的人體“類器官”和器官芯片系統(tǒng)，這些系統(tǒng)能夠模擬人體器官（例如肝臟、心臟和免疫器官）來測(cè)試藥物安全性。這些實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚪沂驹趧?dòng)物身上可能容易被忽略的毒性效應(yīng)，從而為了解人體反應(yīng)提供更直接的窗口。

監(jiān)管激勵(lì)措施：FDA 將努力更新其指導(dǎo)方針，以允許考慮來自這些新方法論的數(shù)據(jù)。提交了來自非動(dòng)物測(cè)試的有力安全數(shù)據(jù)的制藥公司可能會(huì)獲得簡(jiǎn)化的審查，因?yàn)槟承﹦?dòng)物研究的需求被消除，這將激勵(lì)對(duì)現(xiàn)代化測(cè)試平臺(tái)的投資。

加速藥物研發(fā)：運(yùn)用這些現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)當(dāng)有助于加快藥物研發(fā)進(jìn)程，使單克隆抗體療法能夠更迅速地惠及患者，同時(shí)又不降低安全性。

鞏固全球監(jiān)管科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)地位：通過這一舉措，F(xiàn)DA 再次確認(rèn)了其作為現(xiàn)代監(jiān)管科學(xué)全球領(lǐng)導(dǎo)者的角色，為行業(yè)樹立了新標(biāo)準(zhǔn)，并鼓勵(lì)采用創(chuàng)新且人道的測(cè)試方法。近年來，國(guó)會(huì)和科學(xué)界一直呼吁采用更貼近人類的測(cè)試方法。這一新政策是 FDA 在技術(shù)進(jìn)步背景下致力于監(jiān)管科學(xué)現(xiàn)代化的又一舉措。

FDA 同時(shí)發(fā)布一份 《減少臨床前安全性研究中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的路線圖》 ，這份路線圖概述了 FDA 減少臨床前安全性研究中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的戰(zhàn)略分步方法，采用經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的新方法論（例如器官芯片系統(tǒng)、計(jì)算模型和先進(jìn)的體外檢測(cè)方法），通過與多部門合作，加快這些與人類相關(guān)的檢測(cè)方法的驗(yàn)證和采用，提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，同時(shí)減少動(dòng)物的使用。這一轉(zhuǎn)變將通過簡(jiǎn)化藥物開發(fā)流程，確保更安全的療法更快地惠及患者，從而提升公共健康水平，同時(shí)使 FDA 成為現(xiàn)代監(jiān)管科學(xué)和創(chuàng)新領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者。

核心目標(biāo)

通過采用科學(xué)驗(yàn)證的新方法論（例如如器官芯片、計(jì)算模型、體外檢測(cè)等），逐步減少臨床前安全研究中對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的依賴，提升藥物安全評(píng)估的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，同時(shí)降低研發(fā)成本和時(shí)間。

關(guān)鍵背景

1、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性：

• 90%通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的藥物因安全性/有效性失敗；

• 物種間生理差異導(dǎo)致誤判（例如TGN1412單抗在動(dòng)物中安全但引發(fā)人體嚴(yán)重免疫反應(yīng)）；

• 倫理爭(zhēng)議及高昂成本（單抗開發(fā)需上百只靈長(zhǎng)類動(dòng)物，開發(fā)總成本超 7.5 億美元）。

2、政策支持：

• 《FDA現(xiàn)代化法案2.0》（2022）允許非動(dòng)物替代方法用于 IND 申請(qǐng)；

• FDA科學(xué)委員會(huì)（2024）建議加速新方法論的驗(yàn)證。

3、技術(shù)進(jìn)展：

• 器官芯片（例如肝臟芯片預(yù)測(cè)藥物肝損傷的準(zhǔn)確率高達(dá) 87%）、AI 模型、類器官等技術(shù)日趨成熟。

實(shí)施策略

1、短期（3年內(nèi)）行動(dòng)：

• 聚焦單克隆抗體（mAb）：減少靈長(zhǎng)類動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（從6個(gè)月縮短至3個(gè)月）；

• 數(shù)據(jù)整合：建立國(guó)際藥物毒性數(shù)據(jù)庫(kù)，利用現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)替代部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；

• 試點(diǎn)項(xiàng)目：允許制藥企業(yè)提交新方法論數(shù)據(jù)替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

2、技術(shù)路徑：

• 體外系統(tǒng)：多器官芯片模擬人體反應(yīng)，免疫類器官檢測(cè)細(xì)胞因子釋放；

• 計(jì)算機(jī)模型：AI 預(yù)測(cè)抗體免疫原性、PBPK 模型優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)；

• 驗(yàn)證流程：通過回顧性分析（對(duì)比歷史數(shù)據(jù)）和前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證新方法論可靠性。

3、跨部門協(xié)作：

• 聯(lián)合國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、退伍軍人事務(wù)部（VA）等機(jī)構(gòu)共享數(shù)據(jù)和資源，加速新方法論標(biāo)準(zhǔn)化與驗(yàn)證；

• 建立聯(lián)邦級(jí)毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CAMERA），推動(dòng)國(guó)際監(jiān)管協(xié)調(diào)。

政策與激勵(lì)

1、監(jiān)管調(diào)整：

• 修訂 ICH 指南，明確新方法論替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的條件；

• 發(fā)布案例指南，展示新方法論在IND/BLA中的成功應(yīng)用。

2、企業(yè)激勵(lì)：

• 對(duì)使用新方法論的企業(yè)提供快速審批通道；

• 公開“無動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲批藥物”案例，樹立行業(yè)標(biāo)桿。

3、長(zhǎng)期愿景（3-5年）：

• 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成為“例外”，僅用于新方法論無法解決的特定問題；

• 全球監(jiān)管框架統(tǒng)一，推動(dòng)新方法論成為藥物安全評(píng)估新標(biāo)準(zhǔn)。

預(yù)期效益

科學(xué)：提升人體相關(guān)性，減少臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)；

經(jīng)濟(jì)：縮短藥物研發(fā)周期（當(dāng)前平均研發(fā)周期為 9 年），降低單抗開發(fā)成本（當(dāng)前平均開發(fā)成本為 7 億美元）；

倫理：減少非人靈長(zhǎng)類等動(dòng)物的使用。

FDA 通過整合類器官/器官芯片、AI 計(jì)算模型、體外檢測(cè)等新方法論技術(shù)以及政策改革和跨部門協(xié)作，旨在建立以人體為中心的藥物安全評(píng)估體系，推動(dòng)監(jiān)管科學(xué)進(jìn)入“后動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)代”。這一路線圖不僅提升公共健康保障，也有助于鞏固美國(guó)在生物醫(yī)藥創(chuàng)新中的全球領(lǐng)導(dǎo)地位。

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs