余金權是C–H鍵活化領域最活躍的科學家之一 | 圖源：受訪者

導 讀

“化學領域的任何重大科學問題都不是百米沖刺，而是馬拉松。任何人要在三到五年之內解決一個重大問題，都是不可能的。你真的需要無盡的熱情，才能走過一次又一次的失敗，一路艱辛走到最后的成功。”

這是化學家余金權回顧自己個人研究生涯后的感悟。正是出于對化學研究的無盡熱情，他帶領團隊開發了多個用于C-H鍵活化的新型催化劑，有很多已經用于工業生產上。

今日，《知識分子》推薦《國家科學評論》雜志對美國Scripps研究所教授余金權的專訪，與讀者分享。

訪談 | 趙維杰（NSR新聞編輯）

翻譯 | 王宗安

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美國Scripps研究所教授余金權是C–H鍵活化領域最活躍的科學家之一。他的團隊開發了許多用于C-H鍵活化的新型催化劑（通常由金屬催化中心和配體組成），致力于以最簡潔、高效、高選擇性的方式打破各類有機化合物中的C–H鍵，并將活化后的C原子與各類其他原子或基團相連接，從而 “隨心所欲” 地合成各類化合物。

近期，《國家科學評論》（National Science Review, NSR）對余金權進行了一次專訪，探討C–H鍵活化這個充滿魅力的研究領域，并聽取他對自身研究經歷的回顧、對青年科研人員的建議。

1

C–H鍵活化：進展與挑戰

NSR：在C–H鍵活化領域，過去20年中有哪些重要的進展？

余金權：要評價這一領域的進展，有必要將C–H鍵活化分為兩個子領域：首先是烷烴的初始功能化，主要是用于燃料運輸的甲烷氧化，或者是用于大宗化學品生產的烷烴功能化；其次是各類有機合成反應底物的進一步功能化，以制備具有新功能的復雜分子。

這兩個子領域是截然不同的，評價標準不同、解決問題的方法也不同。將二者相互混淆，是阻礙C–H鍵活化這一領域發展的一個主要障礙，特別是在進一步功能化這個子領域。2002年，我們對 “發展用于有機合成的碳氫活化反應” 所面臨的挑戰進行了理性分析和深入思索，這是我們進入這個領域的第一個重要步驟。

對于甲烷或烷烴的氧化而言，挑戰不在于反應性或選擇性，因為我們可以在高壓或高溫條件下加入過量底物，來解決這些問題。這類反應通常只涉及一種或兩種類型的C–H鍵，因此在選擇性方面的主要問題就是避免過度氧化。在這種情況下，只需要一個好的反應的就足夠了。事實上，最關鍵的挑戰在于效率和成本，因為這類反應通常是用于生產相對便宜的大宗化學品，以及燃料或化學合成的原材料。很遺憾，在過去30年中，應對這一挑戰的進展非常緩慢。一個合理的建議是，這個問題可以由異相催化或酶催化來解決。我們需要像沸石一樣穩定、高效、便宜的催化劑。

對于脂肪酸、酮、胺、醇等各類有機合成底物的進一步C–H鍵功能化，一個巨大的挑戰是被廣泛使用的底物在溫和條件下的反應性。選擇性也是一個巨大的挑戰，因為在這些底物中，由于官能團的存在，幾乎所有的C–H鍵都是不相同的，每個C–H鍵的活化都將導致不同的分子結構。而且，復雜分子合成不只需要某一個轉化反應，而是需要一系列合成步驟，依次形成不同的鍵，才能實現高效完美的合成。

為了系統地推進這個子領域的發展，我們提出了四個需要攻克的核心挑戰，我稱之為4Ys：

1

反應性（ReactivitY）：使用多種多樣的天然底物，來形成多種多樣的碳-碳和碳-雜原子鍵；

2

對映選擇性（EnantioselectivitY）：對四面體碳中心進行去對稱化從而控制C–H金屬化過程中的手性；

3

位點選擇性（Site-selectivitY）：在沒有傳統電子或位阻效應的情況下，選擇性地遠程活化多個C–H鍵；

4

可持續性（SustainabilitY）：使用可大規模工業化的綠色氧化劑，如分子氧或過氧化氫水溶液作為當量氧化劑，實現催化轉化。

在過去10年中，我們在解決這四個挑戰方面取得了一些重大進展，這主要是得益于我們實驗室發明的六代新型的基于配體的雙功能催化劑。

NSR：請介紹一下你們實驗室設計的新型催化劑。它們為解決4Y挑戰提供了哪些幫助？

余金權：我們的第一個突破，是在2008年發現了一種基于單保護氨基酸（mono-protected amino acids, MPAA）的雙功能Pd(II)催化劑。我們觀察到這種MPAA配體可以極大地加速C–H鍵活化，并促進碳-碳和碳-雜原子鍵的多種后續成鍵，那一刻我們就知道，我們找到了一個“游戲規則改變者”。

我們通過多年的研究發現這個配體實際上是雙功能的。通常，在催化中配體通過配位來調節金屬中心的性質。而MPAA配體還有另一個至關重要的作用：單保護氨基直接參與過渡態并切割C–H鍵。基于這一基本認識，我們先后開發了五代新型配體：MPAQ、MPAO、MPAAm、MPAThio，以及最近的吡啶-吡啶酮配體（Pyri-Pyri ligand）。這些手性配體也使我們在經過了半個世紀的長期探索之后，首次通過不對稱金屬化實現了對映選擇性的C–H鍵活化。

NSR：你的反應已經在工業上應用了嗎？

余金權：是的，有很多。我的講座教授席位正是由著名藥業公司施貴寶（我的合作者）捐贈的。例如，我們的一個C–H鍵內酯化反應已被輝瑞用于研發極具挑戰性的正效異位調節劑。諾華還將我們的一個C–H鍵活化反應應用于工藝化學，將步驟減少了一半。我們的四氫吡咯對映選擇性C–H甲基化反應也催生了 Abide Therapeutials 公司的候選藥物，這家公司是我的同事 Benjamin Cravatt 創立的，最近被Lundbeck以4億美元收購。

我們的烷基胺的C–H芳基化和苯乙酸的C–H偶聯反應被 Vividion Therapeutics 公司（我本人是聯合創始人之一）用于合成一個專為藥物發現而設計的小分子庫。通過該分子庫發現了許多有潛力的候選藥物，最近被拜耳公司以20億美元收購。

從化學合成的角度來看，最激動人心的應用將出現在大規模藥物工業生產。我們正在與包括百時美施貴寶和艾伯維（Abbvie）在內的制藥公司合作，優化并放大我們的反應。我相信在不久的將來，我們的一個室溫C–H羥基化反應將用于藥物工業生產。

NSR：用于C–H鍵活化的催化劑通常基于鈀或銅等金屬。哪種金屬的催化效果最好？為什么？

余金權：從20世紀60年代到21世紀，許多其他金屬，如銥（Ir）、銠（Rh）和釕（Ru），都曾被用于C–H鍵活化研究。我們選擇研究Pd(II)，是因為我們的目的不是僅僅發展一個反應或形成一個鍵。合成過程中的每個步驟需要形成不同的碳-碳或碳-雜原子鍵。最初，我們希望能開發一系列可用于合成的轉換反應，并避免不必要的相互轉換反應。要實現這個目標，Pd(II)潛力最大，因為在交叉耦合反應中，Pd-C鍵具有非常多樣的反應性。

Cu(II)也可以應用于多種C–H鍵活化反應，這個發現是C–H鍵活化領域中最讓人意想不到的驚喜之一。我們使用銅催化劑和分子氧，嘗試模仿生物體系的C–H羥基化反應，并在2006年意外發現了第一個C–O鍵形成反應（這篇論文已被引用了1000余次）。隨后的機制研究表明，這并不是一種仿生的氧化反應，相反，我們可能偶然發現了一種意想不到的有機金屬C–H鍵活化反應，與Pd(II)催化反應類似。

這一發現開啟了對Cu(II)催化劑的系統性研究，以及過去15年中我們實驗室開發了許多銅催化的碳-碳和碳-雜原子鍵的C–H鍵活化反應。其他實驗室也在Cu(II)催化劑研究領域做出了許多有趣的貢獻。

然而，與Pd(II)催化劑相比，要宣告Cu(II)催化劑獲得了重大突破還有很長的路要走，這主要是因為我們還沒有找到有效的配體。

NSR：C–H鍵活化領域還存在哪些挑戰？

余金權：從實際應用的角度看，挑戰是：

1

擴大 各類主要天然底物的范圍，包括脂肪酸、酮、胺和醇；

2

將 脂肪族鏈的活化位點再延伸至更遠離官能團的一個或兩個碳；

3

將 催化循環增加到1000-10,000水平，以實現大規模生產；

4

使用分子氧、過氧化氫水溶液等實用氧化劑進行更廣泛的碳氫鍵活化反應。

從知識的角度來看，我們需要發明更多的方法和新的催化劑來提高位點選擇性和對映選擇性。

簡言之，解決這些挑戰的關鍵是以下三點：第一，配體發現；第二，配體發現；第三，還是配體發現。

NSR：中國科學家在C–H鍵活化領域的表現如何？

余金權：他們是這個領域中的一支重要力量，其中有些成果是非常獨特的。例如，雷曉光團隊（北京大學化學生物學系）利用我們實驗室開發的多個C–H鍵活化反應合成了(-)-Incarviatone A；李昂團隊（中國科學院上海有機化學研究所）利用我們的一個對映選擇性C–H鍵活化反應不對稱合成了Delavatine A；史炳鋒團隊（浙江大學化學系）利用我們提出的手性瞬時導向基團策略，完成了(+)-Steganone的全合成；陳弓實驗室（南開大學化學學院）利用C-H鍵活化反應，非常優雅地合成肽基天然產物；梅天勝團隊（中國科學院上海有機化學研究所）在利用電化學方法來建立鈀催化的C–H鍵活化反應的氧化還原催化循環方面，做出了先驅性的工作；葉萌春實驗室（南開大學化學學院）最近報道了一種鎳催化的遠程位點選擇性C-H鍵活化反應；戴輝雄實驗室（中國科學院上海藥物研究所）在拓寬Cu(II)催化的C–H鍵活化轉化方面做出了重大貢獻。

2

對有機化學領域的展望

NSR：合成化學領域有新方法出現嗎？

余金權：有機化學家一直在發明新方法，來應對各種挑戰。例如，復雜稠環的形成、碳水化合物合成、核苷酸合成、含氟化合物的合成，電化學催化和光化學，都仍在取得重要的進展。我預計，我們在2006年開啟的銅催化C–H鍵活化反應研究將在未來10年內獲得令人意外的發展。

NSR：對于各種各樣的底物和反應，會否有通用（universal）的催化劑或者通用的催化劑設計方法？

余金權：在催化劑設計領域，“通用” 可能是一個錯誤的詞匯。即使是在傳統的雙鍵化學領域，期望存在一種通用催化劑也是幼稚的。酶是催化劑設計的杰作，大自然賦予了酶非凡的選擇性，因而不可避免的使其底物范圍受限。相比之下，合成化學家開發了許多可以適應更廣泛底物的催化劑，我們稱這類催化劑為廣泛有用的催化劑（broadly useful catalysts），而不是通用催化劑。

從原理上看，選擇性是通過精確的分子識別實現的，因此，使用同一催化劑在不同種類的底物上實現高選擇性是不可能的。此外，不同的碳-碳或碳-雜原子成鍵反應通常需要不同的催化劑結構。理想的情況是，我們可以將底物分為多個主要類別，并為它們分別設計不同類型的催化劑，我們正是這樣來研究C–H鍵活化反應的。我認為，廣泛催化劑（general catalyst）的金標準是能夠催化10,000個底物。

不過，確實有一些原則，可以普遍地應用于各種不同催化劑的設計。例如，我們利用底物弱配位實現熵需求和雙功能配體提高焓貢獻的概念，在不同類別底物（例如羧酸和胺）的催化劑設計中已獲得廣泛成功。

NSR：您將自己的工作描述為 “分子編輯”（molecular editing）。這具體是什么意思？

余金權：意思是通過將C–H鍵轉化為在合成中有用的其他鍵，從而以任意順序在任意位置上去改變一個分子。在這個意義上說，單單選擇性活化某一根特定C–H鍵是不夠的。最大的挑戰是要能夠按照任意順序依次立體選擇性地活化多個C–H鍵，以滿足給定多步合成的需要。

在我看來，分子編輯是獲取化學空間極端多樣性，并實現理想合成的終極工具。簡單來說，它是合成化學領域的阿波羅17號登月任務。[譯注：阿波羅17號是阿波羅計劃的最后一次任務。]

NSR：“按照任意順序依次活化多個C–H鍵” 的方法是什么？

余金權：底物分子的結構千差萬別，因此也需要使用不同的方法。通過電子和空間效應控制位點選擇性的經典方法仍然很有價值，但非常有限。

大多數具有重要合成意義的C–H鍵通常遠離官能團，并擁有相似的電子性能，因此很難依賴現有的教科書理論。如果深入研究酶的催化過程，你會發現酶能夠與底物形成多重弱相互作用，從而實現高效的位點選擇性催化。這種選擇性通常被歸因于酶的復雜的結合口袋，它引導（也可能是誤導）合成化學家去模仿這種神奇的結合口袋，而不考慮導向作用，但是獲得的成功非常有限。然而，如果你深入分析脂肪酸的酶位點選擇性遠程氧化，并提煉出其基本原理，你就會意識到酶是遠程導向的大師，而位點選擇性受控于大環過渡態的距離和拓撲結構。

基于這一認識，我們建立了一種新的方法，稱為 “木匠法”（carpenter’s approach），其中的催化導向模板經過設計，能夠與底物可逆相互作用并形成大環過渡態。距離和幾何形狀決定過渡態的能壘，從而控制位點選擇性。

NSR：2021年諾貝爾化學獎被授予 Benjamin List 和 David MacMillan，以表彰他們對有機催化的貢獻。這項工作與你的研究領域有關嗎？

余金權：有機催化是除了金屬催化之外，能夠制備手性分子的一種重要的方法，它的核心是使已有的反應獲得對映選擇性。通常，這些反應涉及活潑的官能團，而立體化學選擇性主要來自于平面π鍵。惰性C–H鍵的活化則專注于發明新的反應，提供合成的新邏輯。C–H鍵活化反應中的對映選擇性涉及一個完全不同的立體模型，即破壞四面體碳中心的對稱性。毫無疑問，對映選擇性C–H鍵活化反應也將對不對稱催化產生變革性影響，這是我實驗室一直試圖解決的一個主要挑戰。

3

思考和建議：保持激情，用心分析

NSR：你獲得2016年 “麥克阿瑟天才獎” 已經五年了。你是怎么使用那筆獎金的？

余金權：它在很多方面對我幫助巨大。在2016年，盡管我們已經有了一些很有潛力的發現，但是我們還在黑暗中探索，不清楚我們能將該領域推到多遠。研究一個具有挑戰性的課題風險很高，可能失去資金，甚至失去工作。這筆獎金讓我能夠去探索真正的高風險課題，而不必追求短期成果，以獲得年輕科學家們夢寐以求的各種認可（這當然是可以理解的）。

NSR：你是如何選擇研究課題的？你喜歡基礎性的工作，還是困難的、有趣的，或者有用的？

余金權：理想情況下，你當然希望自己的課題具備所有這些特點。如果選擇得當，這些特點之間是可能彼此重疊的。例如，我們用手性惡唑啉導向不對稱C–H鍵活化的第一個項目就是非常基礎和重要的，因為當時還沒有人建立模型系統來研究過C–H斷裂的手性過渡態。但是顯然，如果這個課題停留在這個水平，它是沒有應用價值的。由于這個問題很有趣，并且可以為該領域提供關鍵的缺失知識，我在2002年選擇了它。

我們在2009年開展的遠程C–H鍵活化項目是非常困難的。我們最初建立的系統很牽強，同樣無法應用。我們選擇它，不僅因為它很有趣，也因為我們看到了它的潛力。

我們在使用分子氧和過氧化氫水溶液氧化劑的最新研究是非常重要而且有應用價值的。這些研究不僅填補了重要的科學空白，而且使C–H鍵活化反應更接近大規模工業化生產。

在化學研究中，一個重要的課題往往需要經過許多小步驟，才能最終達到每個人都能看到其重要性和應用價值的階段。時至今日，我們的某些課題和成果仍然被很多人批評說是脫離實際的。比如很多人都批評我們使用導向基團，因為大多數人仍然無法區分甲烷或烷烴的非導向活化反應與合成底物的反應，并因此受到誤導。所以，有長遠眼光，能看到重大挑戰并逐步解決問題，是至關重要的。

NSR：新冠疫情對你的研究有什么影響嗎？

余金權：我出差更少了，會議更少了，思考的時間卻更多了。事實證明，這不是一件壞事。今年（2021年）我們實驗室產生了幾個有新意的思路，它們帶來了非常激動人心的發現。比如我們建立了催化劑設計中的一個重要概念，即通過互變異構獲得雙功能配體，第一次實現了基于分子氧的C–H羥基化。這項工作已經發表在《科學》雜志上。

當然，疫情也提醒了我，應該更加注重如何利用我們的新反應來研發藥物。Scripps研究所有一個項目，致力于開發針對新冠病毒的小分子藥物，我也在外圍參與，在需要的時候提供任何可能的幫助。

NSR：多年來你一直留著標志性的 “爆炸頭”。你是從什么時候開始留這個發型的？有什么原因嗎？

余金權：主要是我在劍橋大學讀書的時候，理發要花不少錢和時間。在成為Scripps的教授之后，我開始更多地光顧理發店，但是我發現我的同事們都不喜歡我的短發造型。我們的系主任Nicolaou教授甚至把我叫到他的辦公室，就此進行了一次嚴肅的交談。我記得他說：“金權，你能幫我個忙，保持你的發型嗎？因為這個標志性的發型與你那些瘋狂的化學反應很般配。” 我的密友 Phil S. Baran，另一位杰出的合成化學家，曾經開玩笑說：“你必須保持你的發型，否則，你的H指數（hair index）就不會像過去10年那樣快速增長了。”

NSR：你精力充沛、充滿激情，許多其他成功的科學家也有類似的性格。你認為科學家有必要充滿激情嗎？

余金權：是的，化學領域的任何一個重大科學問題都不是百米沖刺，而是馬拉松。任何人要在三到五年之內解決一個重大問題，都是不可能的。你真的需要無盡的熱情，才能走過一次又一次的失敗，一路艱辛走到最后的成功。

NSR：在你的科學生涯中，有哪些人或者事對你產生過重大影響嗎？

余金權：有很多。我的碩士導師肖樹德在實驗設計方面給予了我極大的信任，讓我獲得了強大的自信。我的博士導師，已故的 J. B. Spencer 博士，是一位非常特別的朋友，他就像一位兄長，大大縮短了我了解西方科學文化和生活習慣的時間。

我的博士后導師 E. J. Corey 教授是有機化學領域的大科學家，也擁有偉大的人格魅力，他像一位父親一樣為我職業生涯的每一步提供建議。我在2002年提出第一個關于不對稱碳氫活化獨立課題的時候，他給予了我至關重要的影響。我還清楚地記得，我把自己的計劃書草稿拿給他看的時候，他在第一頁畫了一個紅色的感嘆號，只對我說了一句話：堅持這個想法！（Stick to this idea!）

NSR：你對年輕的化學研究者有什么建議？

余金權：要專注、要熱情、要能夠自我批評，最重要的是，要完全的誠實，并擁有分析能力。

我們都聽過 “跳出固有思維的框框” “從0到1” 這樣的說法，但是你需要擁有卓越的分析能力，才能弄清楚什么是 “固有思維”，框框的里面是什么，外面又可能有什么，什么才是有意義的從0到1。

本文原標題是“Activate C–H bonds with tons of enthusiasm: an interview with Jin-Quan Yu”，2021年12月28日在線發表于《國家科學評論》，《知識分子》獲授權首發該文中文翻譯。

Activate C–H bonds with tons of enthusiasm: an interview with Jin-Quan Yu

https://doi.org/10.1093/nsr/nwab229

來源：本文2022年1月14日首發于《知識分子》（ID：The-Intellectual）。知識分子由非營利公益組織北京市海淀區智識前沿科技促進中心主辦，以傳播科學知識、弘揚科學精神、促進科學文化為使命，致力于關注科學、人文、思想。