推薦意見19：沒有證據(jù)表明新輔助治療適用于可切除或臨界可切除和局部晚期肝門部膽管癌患者；但是，新輔助治療可能會(huì)提高手術(shù)切除率。因此，有必要進(jìn)行RCT進(jìn)一步驗(yàn)證新輔助治療能否改善患者的總生存期和無進(jìn)展生存期（證據(jù)等級2，弱推薦）。

有關(guān)肝門部膽管癌的新輔助治療臨床研究較少，韓國1項(xiàng)關(guān)于局部進(jìn)展期肝門部膽管癌的臨床研究結(jié)果顯示 ：術(shù)前接受新輔助同步放化療并未顯著延長局部進(jìn)展期肝門部膽管癌患者的無病生存期和總生存期，但可使腫瘤降期并提高腫瘤的R 0 切除率。2022年日本橫濱大學(xué)的1項(xiàng)關(guān)于邊界可切除肝門部膽管癌的臨床研究結(jié)果顯示：吉西他濱和替吉奧的新輔助治療方案的疾病控制率可達(dá)91.3%，R 0 切除率達(dá)81%，并認(rèn)為新輔助化療對邊界可切除肝門部膽管癌患者具有顯著療效和良好的耐受性

推薦意見20：晚期肝門部膽管癌推薦5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，分別是度伐利尤單抗+吉西他濱聯(lián)合順鉑、帕博利珠單抗+吉西他濱聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合替吉奧以及卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（證據(jù)等級2，強(qiáng)推薦）。對于體能狀況良好的患者，可以考慮吉西他濱+順鉑+替吉奧三藥聯(lián)合化療。此外還可以考慮吉西他濱或5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的其他兩藥聯(lián)合化療方案。

在ABC-02試驗(yàn)中，吉西他濱與順鉑聯(lián)合療法相較于單獨(dú)使用吉西他濱，前者可顯著提高患者的中位總生存期和無進(jìn)展生存期 。TOPAZ-1試驗(yàn)結(jié)果顯示：度伐利尤單克隆抗體（以下簡稱單抗）聯(lián)合吉西他濱和順鉑聯(lián)合療法能顯著改善總生存期和無進(jìn)展生存期。KEYNOTE-966試驗(yàn)中，帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑展現(xiàn)出生存期優(yōu)勢 。FUGA-BT/JCOG1113研究結(jié)果顯示：吉西他濱聯(lián)合替吉奧的療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑相當(dāng)，且在無進(jìn)展生存期方面表現(xiàn)出優(yōu)勢。兩種療法的耐受性均良好。卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑療法的中位無進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月，與吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑相當(dāng)

KHBO1401-MITSUBA試驗(yàn)結(jié)果顯示：對于膽道腫瘤患者，行吉西他濱+順鉑+替吉奧三藥聯(lián)合療法相較于吉西他濱聯(lián)合順鉑，能顯著提高中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期，且不良事件發(fā)生率無顯著差異。1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)研究結(jié)果顯示：對于晚期膽管癌患者，奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱與順鉑聯(lián)合吉西他濱的治療效果相近，加權(quán)生存期中位數(shù)分別為9.5個(gè)月和9.7個(gè)月 。1項(xiàng)單臂研究對晚期膽管癌患者使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療，研究結(jié)果顯示：該療法具有可接受的安全性，雖然未達(dá)到主要療效終點(diǎn)，但其總生存期和無進(jìn)展生存期與吉西他濱聯(lián)合順鉑和吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療方案的結(jié)果相當(dāng) 。

推薦意見21：FOLFOX+積極癥狀控制為晚期肝門部膽管癌患者的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。其他可供選擇的化療方案和靶向治療可根據(jù)患者既往治療經(jīng)過以及全身情況、營養(yǎng)狀況、肝臟功能和腫瘤突變位點(diǎn)選用（證據(jù)等級3，弱推薦）。免疫治療在晚期膽道癌二線治療中缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，推薦患者參與相關(guān)臨床試驗(yàn)（證據(jù)等級2，強(qiáng)推薦）。

Ⅲ期ABC-06試驗(yàn)中納入吉西他濱聯(lián)合順鉑治療后進(jìn)展的膽道腫瘤患者，其中FOLFOX組（亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑）的中位總生存期為6.2個(gè)月，而僅積極控制癥狀組為5.3個(gè)月。Ⅱb期NIFTY試驗(yàn)中二線治療使用脂質(zhì)體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣組的中位無進(jìn)展生存期為7.1個(gè)月，明顯長于氟尿嘧啶+亞葉酸組的1.4個(gè)月，但接受脂質(zhì)體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更高 。伊立替康聯(lián)合卡培他濱方案（XELIRI） 、氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康方案（FOLFIRI） ，納入肝門部膽管癌患者人數(shù)過少，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

晚期膽道癌診療已進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，HER2突變在肝外膽管癌患者中突變率為4%~20%，目前主要有帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗 、德曲妥珠單抗 、澤尼達(dá)妥單抗 等方案，均在早期臨床試驗(yàn)階段。針對NTRK融合突變的患者，主要有恩曲替尼和拉羅替尼 ；針對RET融合突變的患者，主要有普拉替尼 和塞普替尼 ；針對KRAS G12C的主要靶向藥物是阿達(dá)格拉西布 。上述基因在肝門部膽管癌患者中突變率均約1%，其臨床研究均為不分瘤種的早期試驗(yàn)，均為后線治療，但由于臨床數(shù)據(jù)獲益良好，也可用于肝門部膽管癌治療。

IDH1突變 、FGFR2突變 以及BRAF V600E突變在肝門部膽管癌中基因突變頻率極低，但相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示這些突變的靶向藥物在具有突變基因的患者中獲益明顯。

免疫治療方面，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼、阿替利珠單抗聯(lián)合考比替尼 、瑞戈非尼聯(lián)合阿維魯單抗 、度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗 、多塔利單抗 等免疫治療方案均在早期臨床試驗(yàn)階段，需要更多生物標(biāo)志物的探索選取合適患者。目前研究結(jié)果顯示：高微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷是使用帕博利珠單抗 、多塔利單抗 的生物標(biāo)志物，高腫瘤突變負(fù)荷也是使用帕博利珠單抗的生物標(biāo)志物

推薦意見22：對于接受手術(shù)切除的肝門部膽管癌患者，建議進(jìn)行為期6個(gè)月的氟嘧啶類藥物輔助治療（卡培他濱或替吉奧）。有必要開展以肝門部膽管癌患者，特別是高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝門部膽管癌患者為研究對象的輔助治療臨床試驗(yàn)（證據(jù)等級2，強(qiáng)推薦）

Ⅲ期BILCAP試驗(yàn)探索了卡培他濱組的術(shù)后輔助治療價(jià)值，在意向治療人群中，卡培他濱組的中位總生存期為49.6個(gè)月，而觀察組的中位總生存期為36.1個(gè)月 。卡培他濱組的中位無復(fù)發(fā)生存期為24.3個(gè)月，而觀察組的中位無復(fù)發(fā)生存期為17.4個(gè)月。僅在卡培他濱組中測量了不良事件，其中最常見的是手足綜合征、腹瀉、疲勞 。Ⅲ期JCOG1202/ASCOT試驗(yàn)中，觀察組的5年總生存率為52.2%，而替吉奧組的5年總生存率為64.1%；觀察組的5年無復(fù)發(fā)生存率為45.9%，而替吉奧組為53.6% 。

推薦意見23：對于術(shù)后存在陽性切緣（R 1/R 2）或淋巴結(jié)陽性患者，術(shù)后輔助放療可以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率以及改善患者總生存期，推薦放療區(qū)域?yàn)樵l(fā)腫瘤瘤床，肝臟切緣，吻合口以及區(qū)域淋巴結(jié)；需要嚴(yán)格考量放療劑量與正常組織耐受性（證據(jù)等級4，弱推薦）。

放射治療在肝門部膽管癌中的應(yīng)用體現(xiàn)在：（1）對于無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性肝門部膽管癌，放射治療或放化療聯(lián)合治療是潛在有效的治療方法。（2）放療在術(shù)后輔助治療中具有價(jià)值，對于R 1/R 2切除或者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝門部膽管癌患者，術(shù)后輔助放化療可以得到與R 0切除相似的長期生存數(shù)據(jù)。

1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（SWOG S0809）結(jié)果顯示：對于切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者行吉西他濱聯(lián)合卡培他濱的輔助化療，以及卡培他濱為基礎(chǔ)的同步放化療可以改善預(yù)后 。1項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示：對于術(shù)后存在陽性切緣或淋巴結(jié)陽性患者，術(shù)后輔助放療組的5年總生存率高于無放療組 。同時(shí)術(shù)后輔助放療也可改善切緣陰性患者的5年生存率，術(shù)后輔助放療組的局部復(fù)發(fā)率顯著低于無放療組，但兩組之間的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無顯著差異。肝門部膽管癌的放療劑量應(yīng)在周圍小腸或十二指腸最大耐受劑量接受范圍內(nèi)

推薦意見24：單純姑息性膽道引流可選膽道支架置入或經(jīng)皮膽道引流（證據(jù)等級3，強(qiáng)推薦）；對于膽管癌姑息性治療，可依據(jù)患者身體狀況和意愿行肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)治療、光動(dòng)力治療或膽管腔內(nèi)RFA（證據(jù)等級4，弱推薦）。

肝門部膽管癌姑息性治療的核心在于膽道引流通暢，主要手段包括PTBD/經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道支架置入術(shù)、ENBD、ERBD及膽道手術(shù)引流。與非手術(shù)性引流比較，手術(shù)引流在療效上無優(yōu)勢，且伴隨膽瘺、感染、出血風(fēng)險(xiǎn) 。在姑息性膽道引流支架選擇方面，有研究證實(shí)金屬支架在改善患者肝功能、支架通暢時(shí)間及支架置入成功率等方面優(yōu)于塑料支架，且金屬支架并發(fā)癥發(fā)生率低于塑料支架

針對腫瘤的介入治療手段包括經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)治療、膽管腔內(nèi)RFA、光動(dòng)力治療等。經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)治療包括TACE、肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)和經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞術(shù)。由于肝門部膽管癌乏血供及浸潤性生長特點(diǎn)，血管造影腫瘤供血?jiǎng)用}多不明確，故推薦肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)治療可提高遠(yuǎn)期療效，高膽紅素血癥患者在充分膽道引流后也可考慮行肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)

膽管腔內(nèi)RFA能緩解膽道惡性狹窄，但安全性和遠(yuǎn)期療效需更多研究驗(yàn)證。光動(dòng)力治療結(jié)合支架置入提高了患者的1年和2年生存率，且未增加膽管炎及其他治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率 。

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文獻(xiàn)：

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝膽胰外科專業(yè)委員會(huì)，《中華消化外科雜志》編輯委員會(huì). 肝門部膽管癌診斷和治療指南（2025版）. 中華消化外科雜志，2025，24(01):1-20. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20250106-00010

文章來源：劉之說公眾號

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