2025年3月28日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院魯帥堯、王佑春、孫強(qiáng)明共同通訊在Signal Transduction and Tatgeted Therapy上在線發(fā)表題為“CHIKV mRNA vaccines encoding conserved structural/envelope proteins confer broad cross-lineage protection against infection”的研究論文。研究基于來自四個(gè)譜系的769種病毒株的保守序列設(shè)計(jì)了含有全長結(jié)構(gòu)蛋白或部分結(jié)構(gòu)蛋白（包膜蛋白）的CHIKV mRNA疫苗。

該疫苗在BALB/c小鼠中誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，并提供了強(qiáng)大的保護(hù)。使用兩種疫苗中的任何一種對BALB/c小鼠進(jìn)行免疫，誘導(dǎo)了針對來自四個(gè)不同譜系的假病毒的高水平中和抗體，突出了它們具有廣泛跨譜系保護(hù)功效的潛力。免疫球蛋白庫分析揭示了兩個(gè)重要的BCRV-J基因組合，IgHV1-4-IgHJ3和IgHV1-4-IgHJ2，譜系特異性免疫分析顯示含有V19和V20的TCR顯著上調(diào)。BCR和TCR免疫多樣性可能是疫苗對CHIKV提供廣譜保護(hù)的潛在原因。在A129小鼠中，它引發(fā)了較低水平的中和抗體，但阻止了小鼠死亡并清除了慢性感染。在恒河猴模型中，兩種疫苗都引發(fā)了一定程度的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，并保護(hù)恒河猴免受CHIKV攻擊。總之，小鼠和恒河猴模型的結(jié)果表明，該疫苗可能是臨床用于CHIKV的候選疫苗。

基孔肯雅病毒（CHIKV）是一種由伊蚊傳播的全球分布的致關(guān)節(jié)炎甲病毒，每2-50年引起一次散發(fā)性疫情，尤其是在熱帶地區(qū)。2023年，CHIKV在美洲重新出現(xiàn)，造成35萬人感染并蔓延到新的國家。4CHIKV的大流行潛力早已得到認(rèn)可，因此流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）將其列為疫苗開發(fā)的優(yōu)先事項(xiàng)。2018年，CHIKV被列入世界衛(wèi)生組織疫苗研發(fā)的優(yōu)先病原體清單。隨著旅行和貿(mào)易的全球化、全球氣候的變化以及白紋伊蚊棲息地范圍的擴(kuò)大，CHIKV大流行的趨勢越來越明顯。CHIKV具有廣泛的組織嗜性，CHIKV在體內(nèi)復(fù)制的關(guān)鍵細(xì)胞可能是成纖維細(xì)胞。感染后，個(gè)體會出現(xiàn)嚴(yán)重的病毒血癥，隨后是各種組織的全身感染，導(dǎo)致典型癥狀。這種疾病可以持續(xù)數(shù)月顯著影響生活質(zhì)量。基孔肯雅熱（CHIKVF）以前被認(rèn)為是一種自限性疾病，但隨著CHIKV的傳播，已報(bào)告越來越多的嚴(yán)重非典型癥狀。CHIKV分化為四個(gè)譜系，包括西非譜系、東/中/南非（ECSA）譜系和亞洲譜系，印度洋譜系（IOL）的出現(xiàn)導(dǎo)致CHIKV逐漸擴(kuò)散，最初局限于熱帶地區(qū)，由埃及伊蚊傳播到白紋伊蚊棲息的溫帶地區(qū)。

與其他甲病毒一樣，CHIKV是一種單鏈正義RNA病毒，基因組為11.8kb，包括兩個(gè)編碼結(jié)構(gòu)多蛋白C-E3-E2-6k-E1和非結(jié)構(gòu)蛋白nsp1、nsp2、nsp3和nsp4的ORF。E2蛋白與E1蛋白形成復(fù)合物，三個(gè)E2-E1復(fù)合物形成三聚體包膜蛋白。E2和E1是主要的抗原表位，E2和E1的某些殘基參與受體結(jié)合，E1與膜融合相關(guān)，而E3充當(dāng)伴侶蛋白。研究表明，不同譜系之間康復(fù)個(gè)體對抗病毒的抗血清的中和和結(jié)合特性存在差異。但總體而言，抗血清具有良好的保護(hù)功效。在Alphavirus屬中，E1蛋白的融合區(qū)高度保守，E2蛋白的主要中和表位顯示出高度同源性，導(dǎo)致中和抗體的交叉保護(hù)能力。目前尚無治療CHIKV的特異性藥物，主要是對癥治療無任何預(yù)防作用。目前可供使用的疫苗很少，只有一種減毒活疫苗獲得了FDA的批準(zhǔn)。然而，減毒活疫苗被認(rèn)為存在安全問題，會導(dǎo)致不良事件，并且病毒復(fù)制可能導(dǎo)致通過伊蚊傳播。VLA1553最近已獲得FDA的批準(zhǔn)，并顯示出令人鼓舞的免疫原性和保護(hù)功效，但它與小鼠的爪腫脹和免疫功能正常的小鼠、非人靈長類動物和人類的全身性病毒復(fù)制有關(guān)。此外，在最近的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，57.1%的患者在三個(gè)不同疫苗批次中經(jīng)歷了全身不良事件，迫切需要一種具有高療效、安全性和生產(chǎn)能力的疫苗來應(yīng)對CHIKV的威脅。mRNA疫苗在嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）大流行期間表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，并已成為有前途的下一代疫苗平臺。它們具有翻譯后修飾的全部功能，并利用宿主細(xì)胞作為工廠，允許抗原蛋白的準(zhǔn)確表達(dá)、折疊和分泌以模擬病毒。mRNA疫苗的開發(fā)周期短，可誘導(dǎo)快速免疫反應(yīng)，因此在應(yīng)對緊急情況方面表現(xiàn)出相當(dāng)大的潛力。

目前正在研究用于臨床試驗(yàn)的CHIKV候選疫苗包括減毒活疫苗、病毒樣顆粒（VLP）疫苗、病毒載體疫苗和mRNA疫苗。mRNA-1388是第一種靶向CHIKV的mRNA疫苗。I期臨床試驗(yàn)表明，它在非流行地區(qū)的健康個(gè)體中引發(fā)了高水平的持續(xù)性中和抗體，也強(qiáng)調(diào)了mRNA疫苗的安全性。然而，它的設(shè)計(jì)是基于單一菌株的。一項(xiàng)利用mRNA疫苗的臨床前研究采用E2-E1可溶區(qū)作為抗原，結(jié)果表明，與亞單位疫苗相比，mRNA疫苗可以誘導(dǎo)更強(qiáng)大的細(xì)胞免疫反應(yīng)。另一項(xiàng)研究表明，與未修飾的mRNA疫苗相比，修飾的mRNA疫苗表現(xiàn)出更高的免疫原性。盡管CHIKV的主要抗原表位被認(rèn)為是保守的，CHIKV可能表現(xiàn)出很高的突變傾向，并且來自不同譜系病毒感染的康復(fù)個(gè)體的血清反應(yīng)性存在相當(dāng)大的差異。

圖. 疫苗設(shè)計(jì)、制備和體外表達(dá)

來源 iNature

編輯 老Q