轉(zhuǎn)自：光明日報

《雙藥記》 梁貴柏 著 譯林出版社

李時珍潛心編撰《本草綱目》 任堅 繪

葛洪和道童在山中采藥 任堅 繪

當(dāng)今醫(yī)學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，諸多疾病不再致命。這些成果的背后，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)驗功不可沒。回首人類與瘧疾曠日持久的抗?fàn)幹罚半p藥”（從金雞納樹皮中提取、后來實現(xiàn)人工合成的奎寧，以及從青蒿中低溫萃取的青蒿素）的作用舉足輕重。其背后，是藥品研制的艱難跋涉，是傳統(tǒng)醫(yī)藥知識向現(xiàn)代跨越的崎嶇轉(zhuǎn)型?？破兆骷伊嘿F柏在《雙藥記》中，揮動生花妙筆，帶我們回溯這場跨越時空的人類與瘧疾的較量。

全球史視野下的瘧疾與“雙藥”

瘧疾，是一種古老的傳染病，是由瘧原蟲引起的急性寄生蟲感染。據(jù)估計，地球上曾經(jīng)生活過的人類，近半數(shù)都因瘧疾而失去生命。這種跨越洲際的致命威脅，使“人類命運(yùn)共同體”的概念在疾病肆虐中愈發(fā)清晰。正如全球史先驅(qū)麥克尼爾在《瘟疫與人》中所揭示的，歷史學(xué)不能忽視人類與疾病相互影響的歷史，疾病常常影響甚至左右世界歷史的進(jìn)程。

《雙藥記》正是將人類抗瘧歷程置于全球史框架中審視。近代以前，東西方各自探索抗瘧方法：中醫(yī)典籍記載的常山、馬鞭草，與美洲印加人的金雞納樹皮，構(gòu)成平行時空下的智慧結(jié)晶。明朝正德年間，葡萄牙人抵達(dá)廣州，打破了這種獨(dú)立狀態(tài)，歐洲人將美洲金雞納樹皮奉為“神藥”并傳至全球?？蒲腥藛T從中提取分離出活性成分奎寧，康熙皇帝成為中國最早使用該藥治愈瘧疾的人之一。

20世紀(jì)初，奎寧生產(chǎn)形成全球合作的工業(yè)化體系。1913年《奎寧協(xié)議》的簽訂，標(biāo)志著首個跨洲際制藥壟斷聯(lián)盟（涵蓋亞非種植園主、歐洲制造商及荷蘭等殖民國家）的誕生。對當(dāng)時的英國而言，奎寧是維持殖民統(tǒng)治的關(guān)鍵，若無此藥“也許早就分崩離析”。

但“二戰(zhàn)后，瘧原蟲對奎寧及其類似藥物的耐藥性成了全球瘧疾防控的最大問題之一”。真正改變抗瘧格局的是青蒿素的誕生。越南戰(zhàn)爭期間，耐氯喹瘧疾肆虐促使胡志明向中國求援，中國科研團(tuán)隊啟動“523任務(wù)”，最終發(fā)現(xiàn)青蒿素。20世紀(jì)70年代末，中國通過改革開放主動融入全球社會，推動青蒿素藥物實現(xiàn)量產(chǎn)并走向世界，為全球抗瘧事業(yè)注入新動力。

從美洲金雞納樹皮到中國青蒿素，兩種藥物的全球傳播史印證了該書的觀點(diǎn)：人類在疾病面前唯有共享智慧、協(xié)同行動，才能書寫命運(yùn)與共的全球史。

“雙藥”誕生背后的艱難征程

回首瘧疾與“雙藥”的全球史，那波瀾壯闊的歷程令人感慨。而這背后，藥品研制之路更是荊棘叢生，充滿艱辛。例如推動青蒿素轉(zhuǎn)化為臨床治療藥物的一個關(guān)鍵人物——廣州中醫(yī)學(xué)院的李國橋，為了比較各種藥物和治療方案的有效性，在1969年主動感染瘧疾，然后告訴其他科研人員“各種方案可在我身上進(jìn)行試驗”。

然而，科學(xué)的進(jìn)步以及新藥的誕生，所仰仗的條件又絕不僅局限于此。一方面，在科學(xué)探索的漫漫征途中，從來不缺各式各樣的“機(jī)緣巧合”與“意外之喜”。舉例來說，16世紀(jì)時，遠(yuǎn)赴南美的意大利傳教士薩倫布里諾留意到當(dāng)?shù)卦∶袂捎媒痣u納樹皮來抑制顫抖、消退高熱，他靈機(jī)一動，尋思著：為何不嘗試用這些樹皮去醫(yī)治瘧疾呢？就這樣誤打誤撞之下，當(dāng)時最為有效的瘧疾特效藥問世了。青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程，同樣充滿偶然性。彼時參與“523任務(wù)”的科學(xué)家多達(dá)500余人?？呻y題在于，傳統(tǒng)醫(yī)書中治瘧的方子浩如煙海（單是《肘后備急方》里就羅列40多條），究竟該從哪幾個方子切入展開研究與驗證呢？這無異于大海撈針！即便后續(xù)鎖定青蒿作為重點(diǎn)攻關(guān)方向，由于中國南北方的青蒿葉在青蒿素含量上存在顯著差異，課題組前期采用北方青蒿葉開展的研究工作始終難達(dá)預(yù)期成效。倘若一開始篩選樣本時就選用南方的青蒿葉，青蒿素的成功提取或許就能提前實現(xiàn)。一言以蔽之，其中任何一個環(huán)節(jié)都需“嚴(yán)絲合縫”，否則就可能與有效藥物擦肩而過。

另一方面，就醫(yī)藥研究來講，即便在實驗室取得了成果，要想讓其真正惠及大眾，還離不開諸多其他制度的支撐與協(xié)同配合。以現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)為例，隨著有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)在二戰(zhàn)后突飛猛進(jìn)，然而我國在這一領(lǐng)域的起步卻相對遲緩，發(fā)展也較為滯后。這種狀況直接致使“523任務(wù)”中關(guān)于青蒿素的科研成果，沒能迅速轉(zhuǎn)化為臨床可用藥物。20世紀(jì)80年代，世界衛(wèi)生組織前來考察我國的藥品生產(chǎn)管理狀況時發(fā)現(xiàn)，竟然沒有一家制藥廠能夠達(dá)到“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）的標(biāo)準(zhǔn)要求。這一現(xiàn)實困境硬生生地將青蒿素應(yīng)用于臨床治療的時間推遲了長達(dá)5年之久。

再看專利制度方面，在改革開放初期，知識產(chǎn)權(quán)與專利制度對于我們而言還是相當(dāng)陌生的新鮮事物，這無疑又給新藥走向市場設(shè)置了一道不小的障礙。好在當(dāng)時正在研發(fā)的復(fù)方蒿甲醚項目，由于起步相對較晚，尚未對外公開發(fā)表研究成果，研發(fā)團(tuán)隊歷經(jīng)重重艱難險阻，最終成功取得專利，并由諾華公司負(fù)責(zé)生產(chǎn)制造，推向國際市場。“20世紀(jì)70年代初期發(fā)現(xiàn)的青蒿素，在30年之后終于登上了世界舞臺，迎來了它的高光時刻。”

最后要強(qiáng)調(diào)的是，新藥研發(fā)過程中，如何平衡“義”與“利”的問題始終無法回避。藥品研發(fā)工作，往往要傾注難以估量的人力、物力，可成功率卻不足10%。這就引發(fā)了一系列令人深思的問題：對于新藥的鉆研，究竟該投入多少資源才合適？一旦研發(fā)取得成功，又該怎么給藥品定價？這擺在每一位新藥研發(fā)人員以及每一家制藥企業(yè)面前，并且在現(xiàn)代社會，這一難題愈發(fā)凸顯?；厥淄簦缙诘目茖W(xué)家們，在進(jìn)行科研工作時不太計較經(jīng)濟(jì)回報，更多是將科研當(dāng)作純粹的愛好，而非營生手段。就像1820年，法國的兩位化學(xué)家兼藥劑師佩爾蒂埃與卡文圖，憑借精妙的實驗設(shè)計，成功提取出對瘧疾療效顯著的奎寧活性成分。他們毅然“拒絕從他們的發(fā)現(xiàn)中獲利，因此沒有就奎寧的提取過程申請專利，而是公布了所有細(xì)節(jié)，以便更多的藥劑師提取奎寧，拯救更多的瘧疾患者”。然而，時過境遷，隨著現(xiàn)代學(xué)術(shù)職業(yè)體系以及藥品研發(fā)、營銷體制的逐步建立與完善，新藥研發(fā)工作不可避免地被納入成本與收益相互權(quán)衡的邏輯框架之中加以考量。值得慶幸的是，青蒿素的發(fā)現(xiàn)，得益于中國國家力量的鼎力相助，恰好繞開了這一復(fù)雜的道德難題。

青蒿古方的現(xiàn)代崛起路

“雙藥”之一的青蒿素與1600多年前的《肘后備急方》有著奇妙的聯(lián)系。但讀罷此書，我們就知道不能簡單將葛洪的“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”與屠呦呦所發(fā)現(xiàn)的青蒿素建立直接的聯(lián)系。事實上，其中的復(fù)雜性超乎我們的想象，也促使我們思考傳統(tǒng)醫(yī)藥知識與經(jīng)驗在現(xiàn)代社會中的價值問題。

確定其中的有效成分并進(jìn)行提取，乃至能夠人工合成，這應(yīng)該是多數(shù)中草藥在現(xiàn)代社會仍能發(fā)揮功效的基本條件。當(dāng)然這并非易事，需要上述種種條件才有可能達(dá)成。早在18世紀(jì)初，隨著金雞納霜在歐洲的普遍使用，有人開始猜想各種草藥中是否含有某些“活性成分”，對此是否可以加以純化，如此治療效果應(yīng)該更佳。到1820年，人們確知奎寧即是金雞納霜中治療瘧疾的活性成分，但仍不知曉奎寧的理化性質(zhì)。后來的科學(xué)家雖然研究出奎寧中各種原子的占比，但對原子之間如何相互連接組成分子結(jié)構(gòu)還是一無所知。真正探知奎寧的分子結(jié)構(gòu)并人工合成，這是二戰(zhàn)之后的事了。

在我國，對抗瘧藥物活性成分的探尋并非直到“523任務(wù)”才起步。遙想抗日戰(zhàn)爭那段艱苦卓絕的歲月，奎寧資源極度匱乏，在這一艱難處境下，中國現(xiàn)代藥理學(xué)的奠基者之一張昌紹，毅然帶領(lǐng)科研團(tuán)隊踏上探索之路，力求“從傳統(tǒng)和民間醫(yī)藥中找到有效的療法或藥物”。他們將目光聚焦于常山，通過不懈努力，成功提取出“常山堿”，這一化學(xué)物質(zhì)對瘧原蟲有著頗為強(qiáng)勁的抑制功效。

反觀青蒿，雖說葛洪早早記錄下這條方子，可在悠悠歷史的漫漫長河中，它卻近乎被世人遺忘。李時珍編撰《本草綱目》時就敏銳察覺到，自東晉以后，這一藥方便極少現(xiàn)身于本草醫(yī)籍之中。不過，李時珍也留意到，民間仍有不少人沿用這個方子，只是用藥方式繁雜多樣，療效也參差不齊、難以穩(wěn)定。而且，歷代醫(yī)師大多將注意力集中于“青蒿一握”，對后半句 “以水二升漬，絞取汁，盡服之”卻常常視而不見。要知道，這里的“漬”意為“浸”，有別于中藥慣常使用的煎湯、熬藥、制丸等炮制之法。后來我們才明白，倘若經(jīng)過蒸煮工序，青蒿中的有效成分青蒿素便會大量分解，藥效自然也就無從談起。

諸多奧秘的揭曉，都有待屠呦呦那一瞬間的靈感閃現(xiàn)。“當(dāng)年（1971年）我面臨研究困境時，重新溫習(xí)中醫(yī)古籍，進(jìn)一步思考東晉葛洪《肘后備急方》有關(guān)‘青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之’的截瘧記載。這使我聯(lián)想到提取過程可能需要避免高溫，由此改用低沸點(diǎn)溶劑的提取方法”。自此，“523任務(wù)”才最終以發(fā)現(xiàn)青蒿素而收官。

盡管特效藥在手，但我們并不能高枕無憂。瘧原蟲這種低等微生物基于快速繁衍和隨機(jī)變異的基因分布多樣性的優(yōu)勢，還在不斷演化以適應(yīng)環(huán)境，由此產(chǎn)生“耐藥性”問題。迄今為止，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎中就有5次頒給了與瘧疾治療相關(guān)的研究，正說明瘧原蟲不會“坐以待斃”?？雌饋?，這些微生物始終要與人類共存，對抗瘧疾是一場“持久戰(zhàn)”。這警示著我們，在人類命運(yùn)共同體的征程上，對抗瘧疾只是一個縮影，守護(hù)健康、攻克疾病之路漫漫，唯有攜手奮進(jìn)，方能砥礪前行。

（作者：姚澤麟，系華東師范大學(xué)社會發(fā)展學(xué)院教授）