每經記者：陳星 每經編輯：董興生

作為一種常見的神經退化性疾病，阿爾茨海默病（AD）困擾著大量患者及家庭，嚴重影響患者生存質量的同時，也造成沉重照護負擔和龐大社會經濟成本。

在致病機制未明確的背景下，大量新藥研發在中途折戟。據美國藥物生產與研發協會數據，全球累計在阿爾茨海默病上的研發投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。近年來，隨著兩款單抗新藥前后上市，阿爾茨海默病的主流假說淀粉樣蛋白（Aβ）級聯瀑布假說得到進一步印證。今年3月，禮來旗下的多奈單抗在國內商業化上市。

近日，四川大學華西醫院神經內科副主任、教授商慧芳在接受《每日經濟新聞》記者專訪時表示，這些清除淀粉樣蛋白斑塊新藥的上市意味著阿爾茨海默病從對癥治療進入了疾病修飾治療的新階段。隨著更多阿爾茨海默病新藥成功上市，未來針對阿爾茨海默病的治療可能是非單一靶點的治療，而是采用針對多靶點的雞尾酒療法，以實現更好的治療獲益。

早期阿爾茨海默病治療迎來藥物突破，實現疾病修飾治療

在未被攻克的疾病中，阿爾茨海默病是“溫和”但致命的一種。“溫和”在于，它的進程往往需要多年時間，且患者及家屬在初期感知程度較低，不會迅速威脅患者生命；致命在于，它一旦開始就無法逆轉，患者的生命質量將隨病情進展不斷下降，也給家屬及社會造成極大照護負擔。

商慧芳表示，阿爾茨海默病是最常見的神經退化性疾病。患病幾率隨年齡增長而增加，65歲人群的患病幾率在5%左右，80歲人群的患病幾率則增長至約20%。根據觀察，一個普通阿爾茨海默病病人從出現癥狀到最終去世往往會經過10到12年，其間經歷從早期到中期、再到晚期的病情變化。

華西醫院神經內科副主任商慧芳 圖片來源：受訪者共圖

從阿爾茨海默病的特點來看，如果能在早期發現并進行醫療干預，將大大減輕患者及家屬的疾病負擔。在關于阿爾茨海默病的機制假說中，淀粉樣蛋白（Aβ）級聯瀑布假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能假說等較為主流。其中，Aβ級聯假說占據主導地位，也是制藥界最主流的路徑。而近年來兩款單抗新藥闖過臨床關并獲批上市，也倒推印證了Aβ作為阿爾茨海默病藥物研發靶點的可行性。

其中，侖卡奈單抗的作用機制在于，在更早期阻止Aβ聚集形成斑塊；而于去年獲得中國國家藥品監督管理局注冊批準的多奈單抗主要機制在于清除已經形成的淀粉樣斑塊，并可實現清除后停止治療。禮來方面此前公布的臨床試驗數據顯示，在疾病進展較早的人群中，接受多奈單抗注射液治療的患者疾病進展顯著減緩了35%，在整體人群中，藥物治療則顯著減緩了22%。

商慧芳表示，相較于此前的對癥治療藥物，前述單抗藥物可以稱為疾病修飾治療，能讓疾病（神經退化）的發展速度從陡然下降變得更為平緩下降。

腰椎穿刺、PET-CT可用于檢測阿爾茨海默病，但臨床推廣效果欠佳

但值得注意的是，制藥界在阿爾茨海默病新藥領域取得的突破仍集中在早期階段，中晚期阿爾茨海默病還面臨巨大的治療空白。

商慧芳認為，基于其他致病假說的阿爾茨海默病新藥仍在推進中，并可能帶來該疾病治療的新突破。“阿爾茨海默病還有另一個病理標志——異常磷酸化Tau蛋白沉積導致的神經原纖維纏結，也會導致神經細胞甚至膠質細胞等遭受損害，從而產生更廣泛的炎癥損傷。我們期待基于其他病理假說的新藥能夠實現更大的阿爾茨海默病治療獲益。”

記者注意到，今年1月，強生已經宣布其在研靶向Tau蛋白的單抗Posdinemab獲美國食品藥品監督管理局（FDA）快速通道資格，用于治療早期阿爾茨海默病患者，目前Posdinemab正在開展IIb期臨床研究，期待能獲得陽性試驗結果。

但商慧芳還提到，雖然治療手段在豐富，但在阿爾茨海默病早期及時進行發現干預仍然至關重要。因為一旦疾病進展到晚期，神經細胞已經死亡后無法再生，即使清除了淀粉樣蛋白斑塊和異常磷酸化的Tua蛋白也沒有明顯意義。

哪些人群需要特別注重篩查阿爾茨海默病？商慧芳表示，淀粉樣蛋白前體基因（APP）、早老素1（PSEN1）、早老素2（PSEN2）這三個基因是非常明確的引起常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病的致病基因。如果有阿爾茨海默病家族病史，自身又檢測出攜帶致病基因的致病位點，將來的發病幾率則是100%。而如果自身沒有攜帶致病基因，但有風險基因，例如最強的風險基因是載脂蛋白E（AopE）基因，攜帶兩個E4基因型會比普通人發生阿爾茨海默病的風險高12倍，只有一個E4基因型則風險比普通人增加3到5倍。

一旦被明確為重點人群，可以通過腰椎穿刺和PET-CT兩種手段明確是否為阿爾茨海默病患者。

有創檢測是通過腰椎穿刺取出腦脊液進行化驗，如果腦脊液存在淀粉樣蛋白的明顯改變，則提示為阿爾茨海默病；無創檢測則是通過PET-CT檢測大腦中是否存在淀粉樣蛋白斑塊以及其沉積部位。

但商慧芳坦言，目前，腰椎穿刺的接受程度較低，而PET-CT由于需要注射示蹤劑等原因，臨床中做PET-CT患者等待的時間較長，且這種檢查方式需要醫生具備較強的判斷能力和豐富的臨床經驗，因此在基層醫療機構中并不普及。

一位阿爾茨海默病患者正在接受入院輸液治療 圖片來源：受訪者供圖

在檢測手段推廣效果欠佳的背景下，阿爾茨海默病的早診率較低。數據顯示，目前早期AD就診率為28.6%，輕度認知障礙（MCI）就診率僅為2.8%，大多數患者一經確診即為中晚期，喪失了獲得早期診療的機會。

商慧芳強調，相較臨床檢測，患者自我發現尤其是親屬觀察與發現仍然至關重要。她提醒說，如果患者反復出現近期記憶下降、詞不達意等表達障礙，家屬應該區分該病的早期癥狀和自然衰老之間的區別，并到醫院尋求正規診療建議。

盡早發現阿爾茨海默病，不僅是對個體病情的及早干預，也是從藥物經濟學角度盡可能降低該疾病的社會負擔。一項研究顯示，2015年中國AD患者的年總費用約占國內生產總值的1.47%，達1.1萬億元人民幣。據推算，到2030年我國阿爾茨海默病社會經濟成本將達到3.2萬億元，在2050年達到11.9萬億元。一項研究顯示，中度、重度阿爾茨海默病的醫療成本是輕度阿爾茨海默病的1.3倍、2.1倍。