4月9日，發(fā)表在Cell雜志上的一項研究中，來自德國亥姆霍茲慕尼黑中心和慕尼黑工業(yè)大學(xué)的一個科學(xué)家團(tuán)隊開發(fā)出了一種全新的遞送技術(shù)——ENVLPE，可將基因編輯系統(tǒng)以比先前更高的效率遞送到活細(xì)胞中。

來源：Cell

ENVLPE全稱為“Engineered Nucleocytosolic Vehicles for Loading of Programmable Editors”，基于工程改造的非感染性病毒樣顆粒（virus-like particles，VLP）開發(fā)。利用ENVLPE，研究人員不僅能夠精確糾正失明小鼠模型的缺陷基因，還有望為過繼T細(xì)胞療法的開發(fā)帶來突破。

包括CRISPR系統(tǒng)在內(nèi)的現(xiàn)代基因編輯技術(shù)在治療遺傳性疾病方面具有巨大潛力。然而，將這些分子工具可靠地遞送到靶細(xì)胞仍然是一個重大挑戰(zhàn)。

“以前的病毒和非病毒遞送系統(tǒng)，如AAV，LNP，以及其它的VLP，都很有價值，但也面臨局限性，如遞送效率及特異性有限，會導(dǎo)致免疫反應(yīng)、存在基因組整合風(fēng)險等。ENVLPE技術(shù)的誕生有望解決這些問題。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的Dong-Jiunn Jeffery Truong博士說道。

知識卡：病毒樣顆粒（VLP）系統(tǒng)具有多重優(yōu)勢，包括1）能夠通過利用具有不同嗜性的已知病毒的多樣性來調(diào)節(jié)VLP系統(tǒng)對細(xì)胞或組織選擇性；2）VLP系統(tǒng)可以以核糖核蛋白（ribonucleoproteins, RNPs）的形式裝載及遞送基因編輯復(fù)合物，不會因病毒成分或持續(xù)的轉(zhuǎn)基因表達(dá)而產(chǎn)生插入突變或激活宿主免疫反應(yīng)的風(fēng)險。

ENVLPE能夠有效將堿基編輯器、先導(dǎo)編輯器等基因編輯工具高效遞送到靶細(xì)胞中，其克服了早期系統(tǒng)的兩個主要限制：引導(dǎo)RNA（gRNA，基因編輯系統(tǒng)的一部分）載荷的不穩(wěn)定性，以及功能性基因編輯器的低效裝載（先前的遞送系統(tǒng)通常會裝載一些部分裝配的非功能性基因編輯器）。

ENVLPE的設(shè)計（來源：Cell）

“現(xiàn)在，ENVLPE不僅能確保裝載完全裝配的基因編輯器，而且還包含一個額外的分子屏障，保護(hù)編輯器最脆弱的部分在運輸過程中不被降解（以Csy4遮蔽3 '暴露端，保護(hù)不穩(wěn)定的gRNA）。這使得編輯器能夠被安全地遞送到靶細(xì)胞中，從而進(jìn)行預(yù)期的DNA編輯。” Truong博士解釋道。

以Csy4保護(hù)先導(dǎo)編輯gRNA（pegRNA）的3 '端提高了編輯效率（來源：Cell）

在這項研究中，科學(xué)家們在遺傳性失明的小鼠模型中測試了ENVLPE系統(tǒng)。小鼠攜帶Rpe65基因的致殘突變，該基因是視網(wǎng)膜中產(chǎn)生光敏分子所必需的，因此小鼠完全失明，對光沒有反應(yīng)。

將ENVLPE注射到視網(wǎng)膜下空間以糾正突變后，小鼠開始對光刺激作出反應(yīng)。“恢復(fù)的程度令人震驚。這表明，ENVLPE系統(tǒng)在活體動物中具有真正的治療潛力。”論文共同一作Julian Geilenkeuser說道。

與已有的系統(tǒng)相比，ENVLPE取得了明顯更好的結(jié)果：對比系統(tǒng)需要10倍以上的劑量才能達(dá)到類似的效果。

利用ENVLPE在體外生成低免疫原性T細(xì)胞（來源：Cell）

ENVLPE還可能為過繼T細(xì)胞療法開辟新的可能性。這類療法是從患者體內(nèi)提取免疫細(xì)胞，再在體外對T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其能夠特異性地識別和攻擊腫瘤細(xì)胞。

該研究顯示，當(dāng)開發(fā)同種異體（通用型）過繼T細(xì)胞療法時，ENVLPE有助于靶向去除觸發(fā)免疫反應(yīng)的特定細(xì)胞表面分子。不同于個人定制的自體細(xì)胞療法，通用型細(xì)胞療法將更加容易獲取，成本更低。

來源：Cell

總結(jié)來說，這些研究結(jié)果突出了ENVLPE優(yōu)越的編輯效率及治療潛力。接下來，研究團(tuán)隊將借助自然界的多樣性以及AI輔助蛋白設(shè)計，開發(fā)細(xì)胞或組織特異性遞送系統(tǒng)。為了將ENVLPE推向臨床應(yīng)用，研究團(tuán)隊正在從制藥行業(yè)的轉(zhuǎn)化資助和合作伙伴中尋求后續(xù)資金。

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00288-0

[2]https://www.helmholtz-munich.de/en/newsroom/news-all/artikel/engineering-smart-delivery-for-gene-editors

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