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舒格利單抗一線治療，助力晚期鱗癌患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)生存。

近年來(lái)，靶向治療、免疫治療等新型治療藥物的問(wèn)世，為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)一步拓展了一線治療選擇并使其生存現(xiàn)狀得到顯著改善。但與此同時(shí)，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的鱗癌/非鱗癌患者，能否在常規(guī)化療基礎(chǔ)上疊加免疫治療并兼顧安全性，成為提升上述患者臨床獲益的關(guān)鍵途徑。以舒格利單抗為代表的全人源PD-L1單抗，憑借其獨(dú)特的雙重抗腫瘤機(jī)制和良好的安全性，在GEMSTONE-302等研究中表現(xiàn)出顯著延長(zhǎng)總生存期和改善客觀緩解率的優(yōu)勢(shì)，并因此被納入《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2024版》[1]用于Ⅳ期NSCLC的一線治療。對(duì)于實(shí)際臨床中合并復(fù)雜病情或耐受性差的患者而言，舒格利單抗無(wú)疑提供了更具潛力的個(gè)體化治療方案。

本期文章將聚焦于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院叢秀峰教授團(tuán)隊(duì)提供的一例真實(shí)病例，并邀請(qǐng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院徐然教授進(jìn)行專業(yè)點(diǎn)評(píng)。患者自初診時(shí)即面臨感染、胸腔積液及骨痛的多重考驗(yàn)，經(jīng)綜合評(píng)估后接受了以舒格利單抗聯(lián)合化療及抗骨轉(zhuǎn)移治療為核心的個(gè)體化方案。患者不僅成功控制腫瘤進(jìn)展，還在后續(xù)維持及骨轉(zhuǎn)移干預(yù)階段持續(xù)獲益。通過(guò)這一臨床實(shí)例，期望為更多晚期或局部晚期NSCLC患者的免疫治療策略制定，提供切實(shí)可行的借鑒思路。

病例簡(jiǎn)介

基本情況：

患者基本信息：男，55歲

就診時(shí)間：2024年5月

主訴：間斷發(fā)熱、咳嗽咳痰2個(gè)月

體力狀態(tài)（PS評(píng)分）：1分

既往史：患者3年前有下肢靜脈曲張手術(shù)史、左髖部疼痛多年，不規(guī)律口服止痛藥、否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗等慢性病史、否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史

個(gè)人史及家族史：無(wú)吸煙飲酒史、否認(rèn)家族遺傳病史；

病史與初次檢查：

2024年5月17日：因間斷發(fā)熱伴咳嗽咳痰2個(gè)月初次就診（呼吸科）

• 胸部CT平掃：右肺下葉占位，建議增強(qiáng)CT檢查；雙肺散在小結(jié)節(jié)（建議隨診復(fù)查）；雙肺散在少許炎癥；右肺門及縱隔間隙稍大淋巴結(jié)；左側(cè)第10、11肋欠規(guī)整。

圖1 2024.5.17胸部CT

• 當(dāng)時(shí)因患者存在間斷發(fā)熱、咳嗽咳痰，實(shí)驗(yàn)室檢查示C-反應(yīng)蛋白（CRP）51.63 mg/L，考慮存在感染，于是予以：抗感染、化痰治療、改善通氣對(duì)癥治療。

2024年5月24日：患者抗感染治療1周后復(fù)查胸部CT、超聲檢查

• 右肺下葉空洞病變較前無(wú)明顯變化，遠(yuǎn)端肺組織局灶實(shí)變，暫傾向感染性病變可能；縱隔及右肺門淋巴結(jié)腫大；右側(cè)胸腔新增少許積液；左側(cè)第10、11肋欠規(guī)整同前。

圖2 2024.5.24胸部CT

• 超聲檢查提示：右側(cè)胸腔可見(jiàn)包裹性積液，范圍約7.6×6.2×6.9 cm。

2024年5月24日，于超聲引導(dǎo)下行右側(cè)胸腔包裹性積液穿刺置管術(shù)

• 胸水檢驗(yàn)：未見(jiàn)到瘤細(xì)胞、胸水外觀黃色混血、李凡他試驗(yàn)陽(yáng)性（+）；

圖3 胸水超聲

• 骨ECT檢查：左側(cè)坐骨局部放射性分布濃聚，提示骨破壞，需結(jié)合臨床及相關(guān)檢查；左后10、11肋點(diǎn)狀放射性分布濃聚影，外傷后改變可能？需結(jié)合病史及相關(guān)檢查；其余全身骨顯像未見(jiàn)確切骨轉(zhuǎn)移征象。

圖4 骨ECT檢查

2024年6月6日，患者行PET-CT檢查：

• 右肺下葉腫物，FDG代謝增高，考慮惡性（肺癌）可能性大，右側(cè)胸腔積液

• 右肺門、右鎖骨上及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左盆壁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大

• 左側(cè)坐骨骨質(zhì)破壞，FDG代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移

• 右側(cè)臀大肌FDG高代謝結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移灶待排，建議結(jié)合臨床隨診

• 胰頭旁、左頸部肌肉間隙及雙腋窩高代謝淋巴結(jié)，性質(zhì)待定

• 雙肺散在胸膜下炎癥；右肺上葉間隔旁型氣腫

• 左肺下葉外底段小結(jié)節(jié)，需結(jié)合臨床隨診復(fù)查

• 雙側(cè)篩竇、左側(cè)上頜竇炎

圖5 PET-CT檢查

病理檢查：

2024年6月11日：介入科局麻下患者行經(jīng)皮肺占位穿刺活檢術(shù)

• 病理結(jié)果：鱗狀細(xì)胞癌

• 免疫組化：PD-L1（TPS約5%），羅氏Ventana一抗SP263克隆染色

• 腫瘤標(biāo)記物：鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原：5.82 ng/mL

圖6 病理檢查結(jié)果

診斷：

• 右肺下葉鱗狀細(xì)胞癌 cT4N3M1，Ⅳ期

• 右肺門、右鎖骨上及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左盆壁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大；左側(cè)坐骨轉(zhuǎn)移；右側(cè)臀大肌轉(zhuǎn)移待排；胰頭旁、左頸部肌肉間隙及雙腋窩高代謝淋巴結(jié)待明確

一線治療階段：2024年7月，患者開(kāi)始接受一線治療；

治療方案：白蛋白紫杉醇+卡鉑+舒格利單抗免疫治療，共6周期；

骨轉(zhuǎn)移治療：聯(lián)合地舒單抗抗骨轉(zhuǎn)移

2024年7月29日（2周期后復(fù)查）

• 復(fù)查胸部CT：右肺下葉腫物較前減小；右側(cè)胸腔積液較前減少；右肺門、右鎖骨上及縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)部分較前減小

• 評(píng)估評(píng)估：PR

2024年9月12日（4周期后復(fù)查）

• 復(fù)查胸部CT：右肺下葉腫物較前減小，淋巴結(jié)進(jìn)一步縮小；左肺下葉外底段小結(jié)節(jié)較前稍增大，建議定期隨診

• 療效評(píng)估：PR

2024年10月28日（6周期后復(fù)查）

• 復(fù)查胸部CT：右肺下葉腫物繼續(xù)減小；肺門及縱隔淋巴結(jié)較前減小；左肺下葉外底段小結(jié)節(jié)未見(jiàn)顯示

• 療效評(píng)估：PR

治療期間癥狀變化情況：患者發(fā)熱、咳嗽癥狀明顯緩解，但仍有骨痛；

圖7 一線治療療效評(píng)估

一線治療后維持階段：結(jié)束6周期化療后，患者繼續(xù)舒格利單抗進(jìn)行維持+地舒單抗抗骨轉(zhuǎn)移治療

• 患者于2024年11月18日（治療1周期后）、2024年12月10日（治療2周期后）、2025年2月18日（治療4周期后）分別行影像學(xué)復(fù)查，提示病灶穩(wěn)定或進(jìn)一步縮小，療效評(píng)估：PR；

圖8 維持治療階段療效評(píng)估

介入治療階段：

• 維持治療期間，患者仍有左髖部疼痛，考慮與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)

• 2024年12月25日：在介入科行經(jīng)放射性粒子植入放射治療（髂骨粒子植入）+髂骨骨空隙骨水泥填充術(shù)，并行骨盆穿刺活檢；

• 術(shù)后繼續(xù)地舒單抗抗骨轉(zhuǎn)移治療，骨痛癥狀得到緩解；

腫瘤標(biāo)記物變化：

始診斷時(shí)鱗狀上皮細(xì)胞抗原數(shù)為5.82 ng/mL，治療過(guò)程中該腫瘤標(biāo)記物水平隨著療效改善而始終維持較低水平。

圖9 腫瘤標(biāo)記物變化趨勢(shì)

專家點(diǎn)評(píng)

過(guò)去十年間，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床廣泛應(yīng)用徹底改變了晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療格局，特別是針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性的鱗癌/非鱗癌患者，其一線治療模式也進(jìn)入了“免疫與化療聯(lián)合應(yīng)用”的新階段，生存狀況不斷得到改善。在此背景下，舒格利單抗以其獨(dú)特的藥理優(yōu)勢(shì)逐漸脫穎而出，不同于傳統(tǒng)免疫治療藥物，舒格利單抗兼具獨(dú)特的雙重抗腫瘤作用機(jī)制，能夠通過(guò)抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路激活特異性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤能力，并通過(guò)ADCP效應(yīng)激活巨噬細(xì)胞的固有免疫功能，全面提升治療效果[2]。這種“雙效機(jī)制”成為其優(yōu)秀療效獲益的重要保障。

對(duì)于有望從免疫聯(lián)合治療策略中獲益的NSCLC患者，PD-L1表達(dá)水平長(zhǎng)期以來(lái)一直被學(xué)界認(rèn)為是免疫治療能否獲益的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。盡管近年來(lái)對(duì)于PD-L1表達(dá)與免疫治療獲益的相關(guān)性尚存在一定爭(zhēng)議，但低PD-L1表達(dá)患者的獲益情況，始終是相關(guān)臨床研究重點(diǎn)關(guān)注的亞組結(jié)果。作為成為全球首個(gè)同時(shí)在晚期鱗狀和非鱗狀NSCLC一線治療中取得成功的Ⅲ期臨床研究，GEMSTONE-302研究[3]更是在PD-L1“高表達(dá)”和“低表達(dá)”患者中，交上了一份“雙優(yōu)”的答卷。研究數(shù)據(jù)顯示：

• 在意向治療人群（ITT）中，舒格利單抗聯(lián)合化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為9.0個(gè)月，相比之下單純化療僅為4.9個(gè)月（HR=0.49, 95%CI：0.40-0.61）；兩年P(guān)FS率則達(dá)到了20.8%，而單純化療組僅為7.3%。

• 舒格利單抗聯(lián)合化療組的總體生存期（OS）顯著延長(zhǎng)至25.4個(gè)月，而對(duì)照組僅為16.9個(gè)月（HR=0.65, 95%CI：0.50-0.84，P=0.0008），在肺鱗癌亞組中，舒格利單抗的中位OS延長(zhǎng)至23.3個(gè)月，而單純化療組僅為12.2個(gè)月（HR=0.56），療效優(yōu)勢(shì)極為顯著。

• 最值得關(guān)注的是，GEMSTONE-302研究中，PD-L1 TPS<1%亞組免疫治療與安慰劑組患者的中位PFS分別為7.4個(gè)月vs. 4.9個(gè)月（HR=0.55），PD-L1 TPS為1%-49%亞組的中位PFS為8.8個(gè)月 vs. 4.8個(gè)月（HR=0.53），PD-L1 TPS≥50%亞組的中位PFS為12.9個(gè)月vs. 5.1個(gè)月（HR=0.41）。該亞組分析結(jié)果表明，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)高還是低，都能夠從舒格利單抗聯(lián)合化療中獲益。

GEMSTONE-302研究的循證證據(jù)已成為舒格利單抗作為晚期肺鱗癌患者一線治療選擇的重要依據(jù)。

本文中呈現(xiàn)的這例真實(shí)世界診療病例，直觀地驗(yàn)證了舒格利單抗聯(lián)合治療策略在復(fù)雜臨床情境中的卓越療效與安全性。該患者初診即表現(xiàn)為多發(fā)病灶轉(zhuǎn)移、胸腔包裹性積液、感染以及明顯的骨痛癥狀，同時(shí)患者免疫組化結(jié)果顯示其PD-L1 TPS僅5%，這無(wú)疑都為臨床治療帶來(lái)了更多挑戰(zhàn)。經(jīng)過(guò)叢秀峰教授團(tuán)隊(duì)多學(xué)科協(xié)作與審慎評(píng)估后，患者接受了“白蛋白紫杉醇+卡鉑”聯(lián)合舒格利單抗的個(gè)體化一線治療方案，同時(shí)配合地舒單抗控制骨轉(zhuǎn)移。在持續(xù)6周期的治療后，患者肺部腫瘤明顯縮小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著緩解，整體療效達(dá)到部分緩解（PR）。在后續(xù)維持階段，通過(guò)免疫治療延續(xù)療效，并配合髂骨放射性粒子植入及骨水泥填充術(shù)，針對(duì)性解決了患者長(zhǎng)期存在的骨轉(zhuǎn)移疼痛問(wèn)題，使患者生活質(zhì)量獲得顯著改善，而免疫治療所帶來(lái)的生存獲益仍在持續(xù)。該病例的診療實(shí)踐生動(dòng)展現(xiàn)了舒格利單抗獨(dú)特的治療價(jià)值，也證明了其優(yōu)異的安全性與耐受性。作為真實(shí)世界研究的實(shí)例，這一病例為臨床醫(yī)生在面對(duì)復(fù)雜、PD-L1低表達(dá)病例時(shí)提供了重要的借鑒，體現(xiàn)出舒格利單抗在真實(shí)臨床環(huán)境中的廣泛適用性和強(qiáng)大的治療潛力。

專家簡(jiǎn)介

叢秀峰 教授

• 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院

• 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科 副教授、副主任醫(yī)師

• 醫(yī)學(xué)博士 碩士研究生導(dǎo)師

• 國(guó)際肺癌協(xié)會(huì)IASLC會(huì)員

• 遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤多學(xué)科協(xié)作診療專業(yè)委員會(huì) 委員

• 遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤微無(wú)創(chuàng)治療與組織重建學(xué)會(huì) 委員

• 北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌醫(yī)學(xué)青年專家委員會(huì)青年委員

• 從事腫瘤的放化療，靶向治療以及免疫治療等綜合治療

• 發(fā)表中科院1區(qū)及2區(qū)SCI文章多篇，主持及參與遼寧省科技廳課題多項(xiàng)，軟件著作權(quán)一項(xiàng)

• 于盛京醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心擔(dān)任多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Sub-I工作

專家簡(jiǎn)介

徐然 教授

• 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 第二胸外病房副主任

• 醫(yī)學(xué)博士、碩士研究生導(dǎo)師

• 教授、主任醫(yī)師

• 遼寧省生命科學(xué)學(xué)會(huì)普胸外科分會(huì)委員

• 遼寧省細(xì)胞生物學(xué)會(huì)生物樣本庫(kù)專業(yè)委員會(huì)理事

• 中國(guó)胸壁外科聯(lián)盟委員

• 遼寧省生物細(xì)胞學(xué)學(xué)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)理事

• 遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)分子診斷專業(yè)委員會(huì)常務(wù)理事

• 遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤多學(xué)科協(xié)作診療和細(xì)胞學(xué)研究專業(yè)委員會(huì)理事

• 遼寧省生命科學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)診療與臨床轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會(huì)委員

• 遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)加速康復(fù)外科分會(huì)（ERAS）委員

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參考文獻(xiàn)：

[1]《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南 2024版》

[2]Gül N , et al. Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer[J]. Cancer Res. 2015;75(23): 5008-13.

[3]Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233.

* 此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)