2025年3月31日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院魏翠柏教授團(tuán)隊(duì)的最新研究結(jié)果“Structural and metabolic topological alterations associated with butylphthalide treatment in mild cognitive impairment: Data from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial”在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Psychiatry and Clinical Neurosciences》(IF=5.0，JCR Q1)雜志上發(fā)表。研究結(jié)果表明：丁苯酞可以顯著提高阿爾茨海默病(AD)源性輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的全局效率，表明丁苯酞能夠恢復(fù)AD源性MCI患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的異常組織。研究同樣驗(yàn)證了基于神經(jīng)成像技術(shù)和機(jī)器學(xué)習(xí)聯(lián)用建立的基線期結(jié)構(gòu)與代謝網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)預(yù)測(cè)丁苯酞療效的模型，其準(zhǔn)確性高達(dá)88.93%，表明基線期多模態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)可作為丁苯酞治療MCI療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

　　研究背景

　　阿爾茨海默病(AD)是老年人常見的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆的主要原因。輕度認(rèn)知障礙(MCI)是正常衰老和癡呆之間的過(guò)渡階段，與癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)且部分可逆。因此，早期有效地治療AD引起的MCI可能是阻止AD發(fā)展的關(guān)鍵。在最新的研究中AD被認(rèn)為是一種“失連接綜合征”，可通過(guò)一系列神經(jīng)成像技術(shù)進(jìn)行識(shí)別，比如氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET)和磁共振成像(MRI)，這些神經(jīng)成像技術(shù)提供的腦結(jié)構(gòu)和代謝網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)對(duì)于評(píng)估AD的進(jìn)展和抗AD藥物的有效性和機(jī)制提供了新的見解。丁苯酞是一種創(chuàng)新型藥物，可以靶向腦損傷的多種病理機(jī)制，臨床廣泛應(yīng)用于急性缺血性腦卒中的治療，多項(xiàng)臨床研究也顯示了丁苯酞對(duì)于血管性認(rèn)知功能障礙和血管性癡呆的有效性和安全性。本研究旨在通過(guò)聯(lián)合FDG-PET、MRI和機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)手段，評(píng)估丁苯酞治療AD源性MCI的潛在作用機(jī)制。

　　研究方法

　　本研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的270名遺忘型MCI受試者按1：1隨機(jī)分配到藥物組和安慰劑組，分別給予丁苯酞軟膠囊(200mg/次，3次/日)和安慰劑。在基線和12個(gè)月隨訪時(shí)收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、神經(jīng)心理學(xué)、腦MRI和FDG-PET，通過(guò)影像學(xué)處理構(gòu)建多模態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)，評(píng)估藥物的潛在作用機(jī)制，并通過(guò)支持向量機(jī)等機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立基于基線期多模態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的療效預(yù)測(cè)模型。藥物治療的有效性定義為阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知子量表(ADAS-cog)評(píng)分從基線到12個(gè)月隨訪時(shí)下降>2.5。

　　研究結(jié)果

　　根據(jù)接受神經(jīng)成像檢測(cè)的不同，將受試者分為樣本1(接受MRI檢測(cè))和樣本2(接受PET檢測(cè))，基線特征結(jié)果顯示在兩個(gè)樣本中，藥物組和安慰劑組之間無(wú)顯著性差異(表1)。

表1 不同人群神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)的基線特征　　

　　通過(guò)運(yùn)用MRI檢測(cè)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，PET檢測(cè)腦代謝網(wǎng)絡(luò)，分析藥物組和安慰劑組受試者認(rèn)知和腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)隨時(shí)間的變化情況。在全局水平上，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中明顯存在治療×?xí)r間對(duì)全局效率(Eglob)的顯著交互作用(圖1a)，而在腦結(jié)構(gòu)和代謝網(wǎng)絡(luò)中沒有發(fā)現(xiàn)治療×?xí)r間在其他全局腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)中的交互作用(圖1b)。簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，在藥物組中，隨訪期腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)全局效率(Eglob)顯著提高，而在安慰劑組中，從基線到隨訪，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)全局效率(Eglob)呈下降趨勢(shì)(圖1)。

　　圖1(a)治療×?xí)r間在腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)全局指標(biāo)中的交互作用(樣本1)；(b)治療×?xí)r間在腦代謝網(wǎng)絡(luò)全局指標(biāo)中的交互作用(樣本2)

　　對(duì)有效組和無(wú)效組的腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的縱向變化規(guī)律進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)藥物效應(yīng)與時(shí)間在腦結(jié)構(gòu)和腦代謝網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)上存在顯著的交互作用。對(duì)于全局網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)，在結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的全局效率(Eglob)和特征路徑長(zhǎng)度(Lp)上發(fā)現(xiàn)了顯著的藥效×?xí)r間交互作用(圖2a)，而在腦結(jié)構(gòu)和腦代謝網(wǎng)絡(luò)的其他全局指標(biāo)上沒有檢測(cè)到顯著的交互作用(圖2b)。簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，有效組受試者在隨訪中腦結(jié)構(gòu)的全局效率(Eglob)顯著提高，腦結(jié)構(gòu)特征路徑長(zhǎng)度(Lp)顯著縮短，而無(wú)效組中這兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)幾乎沒有縱向變化(圖2)。

　　圖2 (a)藥物效應(yīng)×?xí)r間在腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)全局指標(biāo)中的交互作用。(b)藥物效應(yīng)×?xí)r間在腦代謝網(wǎng)絡(luò)全局指標(biāo)的交互作用　　

　　通過(guò)比較治療×?xí)r間和藥效×?xí)r間的交互作用分析結(jié)果(關(guān)于節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的分析結(jié)果詳見文章原文)，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)結(jié)果之間存在5個(gè)重疊的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)，包括全局效率、左側(cè)旁中央小葉度中心性、右側(cè)顳下回度中心性、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回節(jié)點(diǎn)效率，以及左側(cè)旁中央小葉節(jié)點(diǎn)效率。這些腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)位于三個(gè)腦區(qū)，位置和形態(tài)如圖3a所示。此外，對(duì)不同認(rèn)知亞組之間重疊指標(biāo)縱向變化差異的單因素方差分析表明，在5個(gè)重疊指標(biāo)中，只有左側(cè)旁中央小葉度中心性的縱向變化在五個(gè)認(rèn)知亞組中顯示出顯著差異性(P=0.037)。隨著認(rèn)知改善逐漸減弱至惡化，左側(cè)旁中央小葉度中心性顯示出更高的正增長(zhǎng)(圖3b)。

　　圖3 （a）在重疊的大腦區(qū)域中，治療組×?xí)r間和藥物療效組×?xí)r間對(duì)節(jié)點(diǎn)指標(biāo)的交互作用效應(yīng)是潛在顯著的。（b）不同認(rèn)知變化組的重疊指標(biāo)組間差異的單因素方差分析

　　在MRI特征、PET特征和MRI+PET特征訓(xùn)練的三個(gè)藥物療效預(yù)測(cè)模型中，MRI+PET特征訓(xùn)練的模型性能最好(準(zhǔn)確率：88.93%，特異性：90.93%，敏感性：85.13%，AUC:0.952[95%置信區(qū)間，0.929-0.965]，45次交叉驗(yàn)證的平均ROC曲線見圖4a)。由多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)特征訓(xùn)練的模型高頻特征(經(jīng)特征篩選，在45次交叉驗(yàn)證中存活頻率百分比>50%)位于三個(gè)大腦區(qū)域：右側(cè)杏仁核、左側(cè)楔葉及右側(cè)旁中央小葉(圖4b)。

　　圖4 (a)采用不同特征模態(tài)的45次交叉驗(yàn)證的平均接收者操作特征曲線(ROC曲線)。(b)基于45次交叉驗(yàn)證的多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)模型的最優(yōu)特征子集中高頻特征的大腦區(qū)域　

　　研究結(jié)論

　　丁苯酞可以修復(fù)AD源性MCI患者結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的異常組織，基線多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)可以作為丁苯酞治療效果的預(yù)測(cè)標(biāo)志。這些發(fā)現(xiàn)加深了我們對(duì)丁苯酞藥理機(jī)制的理解，并強(qiáng)調(diào)了腦網(wǎng)絡(luò)特征作為評(píng)估藥物療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物的潛力，這將有助于AD的個(gè)體化治療。