2025年3月31日，首都醫科大學宣武醫院魏翠柏教授團隊的最新研究結果“Structural and metabolic topological alterations associated with butylphthalide treatment in mild cognitive impairment: Data from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial”在國際學術期刊《Psychiatry and Clinical Neurosciences》(IF=5.0，JCR Q1)雜志上發表。研究結果表明：丁苯酞可以顯著提高阿爾茨海默病(AD)源性輕度認知功能障礙(MCI)患者腦結構網絡的全局效率，表明丁苯酞能夠恢復AD源性MCI患者腦結構網絡中的異常組織。研究同樣驗證了基于神經成像技術和機器學習聯用建立的基線期結構與代謝網絡指標預測丁苯酞療效的模型，其準確性高達88.93%，表明基線期多模態腦網絡可作為丁苯酞治療MCI療效的預測指標。

研究背景

阿爾茨海默病(AD)是老年人常見的神經退行性疾病，是癡呆的主要原因。輕度認知障礙(MCI)是正常衰老和癡呆之間的過渡階段，與癡呆的高風險相關且部分可逆。因此，早期有效地治療AD引起的MCI可能是阻止AD發展的關鍵。在最新的研究中AD被認為是一種“失連接綜合征”，可通過一系列神經成像技術進行識別，比如氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(FDG-PET)和磁共振成像(MRI)，這些神經成像技術提供的腦結構和代謝網絡指標對于評估AD的進展和抗AD藥物的有效性和機制提供了新的見解。丁苯酞是一種創新型藥物，可以靶向腦損傷的多種病理機制，臨床廣泛應用于急性缺血性腦卒中的治療，多項臨床研究也顯示了丁苯酞對于血管性認知功能障礙和血管性癡呆的有效性和安全性。本研究旨在通過聯合FDG-PET、MRI和機器學習等技術手段，評估丁苯酞治療AD源性MCI的潛在作用機制。

研究方法

本研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，將符合納排標準的270名遺忘型MCI受試者按1：1隨機分配到藥物組和安慰劑組，分別給予丁苯酞軟膠囊(200mg/次，3次/日)和安慰劑。在基線和12個月隨訪時收集人口統計學數據、神經心理學、腦MRI和FDG-PET，通過影像學處理構建多模態腦網絡，評估藥物的潛在作用機制，并通過支持向量機等機器學習方法建立基于基線期多模態腦網絡的療效預測模型。藥物治療的有效性定義為阿爾茨海默病評估量表認知子量表(ADAS-cog)評分從基線到12個月隨訪時下降>2.5。

研究結果

根據接受神經成像檢測的不同，將受試者分為樣本1(接受MRI檢測)和樣本2(接受PET檢測)，基線特征結果顯示在兩個樣本中，藥物組和安慰劑組之間無顯著性差異(表1)。

表1 不同人群神經影像學數據的基線特征

通過運用MRI檢測腦結構網絡，PET檢測腦代謝網絡，分析藥物組和安慰劑組受試者認知和腦網絡指標隨時間的變化情況。在全局水平上，腦結構網絡中明顯存在治療×時間對全局效率(Eglob)的顯著交互作用(圖1a)，而在腦結構和代謝網絡中沒有發現治療×時間在其他全局腦網絡指標中的交互作用(圖1b)。簡單效應分析顯示，在藥物組中，隨訪期腦結構網絡全局效率(Eglob)顯著提高，而在安慰劑組中，從基線到隨訪，腦結構網絡全局效率(Eglob)呈下降趨勢(圖1)。

圖1(a)治療×時間在腦結構網絡全局指標中的交互作用(樣本1)；(b)治療×時間在腦代謝網絡全局指標中的交互作用(樣本2)

對有效組和無效組的腦網絡指標的縱向變化規律進行分析，發現藥物效應與時間在腦結構和腦代謝網絡指標上存在顯著的交互作用。對于全局網絡指標，在結構網絡中的全局效率(Eglob)和特征路徑長度(Lp)上發現了顯著的藥效×時間交互作用(圖2a)，而在腦結構和腦代謝網絡的其他全局指標上沒有檢測到顯著的交互作用(圖2b)。簡單效應分析顯示，有效組受試者在隨訪中腦結構的全局效率(Eglob)顯著提高，腦結構特征路徑長度(Lp)顯著縮短，而無效組中這兩個網絡指標幾乎沒有縱向變化(圖2)。

圖2 (a)藥物效應×時間在腦結構網絡全局指標中的交互作用。(b)藥物效應×時間在腦代謝網絡全局指標的交互作用

通過比較治療×時間和藥效×時間的交互作用分析結果(關于節點網絡指標的分析結果詳見文章原文)，發現兩個結果之間存在5個重疊的腦結構網絡指標，包括全局效率、左側旁中央小葉度中心性、右側顳下回度中心性、左側內側額上回節點效率，以及左側旁中央小葉節點效率。這些腦結構網絡指標位于三個腦區，位置和形態如圖3a所示。此外，對不同認知亞組之間重疊指標縱向變化差異的單因素方差分析表明，在5個重疊指標中，只有左側旁中央小葉度中心性的縱向變化在五個認知亞組中顯示出顯著差異性(P=0.037)。隨著認知改善逐漸減弱至惡化，左側旁中央小葉度中心性顯示出更高的正增長(圖3b)。

圖3 （a）在重疊的大腦區域中，治療組×時間和藥物療效組×時間對節點指標的交互作用效應是潛在顯著的。（b）不同認知變化組的重疊指標組間差異的單因素方差分析

在MRI特征、PET特征和MRI+PET特征訓練的三個藥物療效預測模型中，MRI+PET特征訓練的模型性能最好(準確率：88.93%，特異性：90.93%，敏感性：85.13%，AUC:0.952[95%置信區間，0.929-0.965]，45次交叉驗證的平均ROC曲線見圖4a)。由多模態網絡特征訓練的模型高頻特征(經特征篩選，在45次交叉驗證中存活頻率百分比>50%)位于三個大腦區域：右側杏仁核、左側楔葉及右側旁中央小葉(圖4b)。

圖4 (a)采用不同特征模態的45次交叉驗證的平均接收者操作特征曲線(ROC曲線)。(b)基于45次交叉驗證的多模態網絡模型的最優特征子集中高頻特征的大腦區域

研究結論

丁苯酞可以修復AD源性MCI患者結構網絡的異常組織，基線多模態網絡指標可以作為丁苯酞治療效果的預測標志。這些發現加深了我們對丁苯酞藥理機制的理解，并強調了腦網絡特征作為評估藥物療效的預測標志物的潛力，這將有助于AD的個體化治療。

(責任編輯：王擎宇)

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