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ERBB2（HER2）是非小細胞肺癌（NSCLC）中近年來新發現的一種致癌驅動因素，目前臨床已獲批多種靶向治療方案，因此，了解其突變景觀異質性對于指導治療決策至關重要。近日，Nature子刊Precision Oncology發表了一項涉及3000例具有各種類型ERBB2改變的NSCLC患者的分析[1]，研究使用基于患者血液和組織樣本的下一代測序（NGS）方法，從來自Geneplus（中國）和Guardant360（美國）的兩個獨立回顧性隊列中確定了ERBB2改變的多樣性和相關臨床病理特征。此外，研究還檢查了與 ERBB2 突變共存的突變，并比較了EGFR和ERBB2外顯子20插入的分布情況。本文特此整理關鍵信息，以饗讀者。

研究背景

HER家族包含四個成員：表皮生長因子受體（EGFR，或稱HER1或erbB1）、ERBB2（或稱erbB2或HER2）、HER3（HER3）和HER4（HER4）。EGFR和ERBB2是NSCLC患者的重要治療靶點[2]。盡管ERBB2自身沒有結合配體的結構域，但它能夠與其他結合配體的EGF受體家族成員結合形成異二聚體，這一過程增強了激酶的激活作用并介導下游信號通路的活性。研究表明，大約1–6%的NSCLC存在ERBB2突變，導致下游增殖通路的持續激活，進而誘導腫瘤發生發展。

與EGFR突變類似，ERBB2突變在女性非吸煙者中發生的比例較高，并伴隨更高的腦轉移發生率 。ERBB2基因外顯子20插入（3–12bp），特別是775號位的YVMA重復（占83%病例）是最常見的致癌突變之一。同時，ERBB2外顯子20的部分點突變（如L755S和G776C）也具有致癌性。此外，ERBB2跨膜區（TMD）和緊鄰膜的區（JMD）中出現的重復突變（如G660D、R678Q、E693K和Q709L）同樣能夠增強ERBB2的活性。

研究關鍵結果

ERBB2突變NSCLC的臨床病理特征

本研究分析了兩個大型NSCLC患者回顧性隊列。在Geneplus研究隊列中，從2016年11月到2022年4月，共招募了1281名被診斷為攜帶ERBB2體細胞突變（包括擴增）的中國NSCLC患者。招募期間，所有類型的ERBB2改變在被檢測的NSCLC患者中的發生率為5.6%（1281/22,905）。在Guardant360隊列中，從2019年6月至2021年10月分析了1719名攜帶ERBB2體細胞突變的美國NSCLC患者，發生率為5.2%（1719/33,080）。雖然Guardant360隊列的患者來自不同種族背景，但未收集種族背景數據，因此實際代表性需要進一步確認。因此，兩個隊列總計識別并分析了3000例ERBB2改變NSCLC患者。

在Geneplus隊列中，1281名ERBB2突變患者中，55%為女性，平均年齡為58歲（18歲-89歲）。絕大多數患者為非吸煙者（70.9%）及腺癌（94.9%）。在Guardant360隊列1719名ERBB2突變患者中，51.8%為女性，平均年齡為70歲（22歲–100歲），大多數同樣為腺癌（94.7%）。

ERBB2突變在NSCLC中的突變譜

研究對來自兩個隊列的NSCLC患者的ERBB2突變譜進行了表征。Geneplus隊列中，930名患者檢測到ERBB2突變/插入，351名患者僅有ERBB2擴增，因而同時存在突變/擴增的比例為5.5%（70/1281）。在使用OncoKB和COSMIC數據庫注釋后，發現930個突變/插入均為致癌突變。因此，ERBB2改變的發生率為5.6%（1281/22,905），而ERBB2致癌突變或插入的發生率為4.0%（920/22,905）。

在這些致癌突變中，最常見的改變發生在酪氨酸激酶結構域的外顯子20（80.1%，737/920），其中Y772_A775dupYVMA突變最為頻繁（58%，534/920），其次是G776delinsVC/LC/VV（10.7%，98/920）和S310F/Y（10.5%，97/920）。同時存在ERBB2擴增的70名患者中，識別到61名患者有致癌ERBB2改變，其中Y772_A775dupYVMA最為常見（50.8%，31/61）。此外，有2.5%（32/1,281）的患者突變被OncoKB或COSMIC認定為中性或未報告。

在Guardant360隊列中，共分析了634個突變/插入，均被OncoKB和/或COSMIC注釋為致癌突變。因此，ERBB2改變的發生率為5.2%（1719/33,080），而ERBB2致癌突變或插入的發生率為1.9%（634/33,080）。Guardant360隊列中也觀察到同樣的分布模式，Y772_A775dupYVMA變異最為頻繁（41.6%，264/634），其次為G776delinsVC/LC/VV（9.7%，61/634）和S310F/Y（15.4%，98/634）。

在兩個數據庫中，有48%（825/1719）的改變沒有已知注釋，包括806個唯一變體。在806個不明意義的變體中，154（19.1%）個在多個患者中檢測到，50（6.2%）個在超過3名患者中檢測到。通過克隆分析，發現309（38.3%）變體的克隆指數超過0.5。在重復出現的變體中，29個被認為可能是潛在的致癌驅動突變。S335C、G222C和D277Y是最常見的三種蛋白質變化，且具有主導克隆性。基于嚴格篩選標準，29個突變值得進一步研究。

NSCLC中與ERBB2改變共存的遺傳改變

本研究評估了在NSCLC中伴隨ERBB2突變的其他遺傳改變。在Geneplus隊列中，663名患者的樣本使用1021基因面板進行了分析，其中91.4%為組織樣本，6.8%為血液樣本，1.5%為胸腔積液樣本。其中，451份（68.0%）樣本含ERBB2突變，175份（26.4%）僅有ERBB2擴增，37份（5.6%）為同時存在ERBB2突變和擴增。這些患者診斷時的中位年齡為57歲（范圍21-89歲），女性占56.3%，非吸煙者占70.3%；在已知組織學類型的患者中，絕大多數為腺癌（94.3%）。

ERBB2突變與ERBB2擴增的比較中發現，TP53、EGFR和CDKN2A在ERBB2擴增患者中明顯更常見。這種模式在Geneplus和Guardant360隊列中均觀察到。與ERBB2突變相比，擴增患者中CDK12、FGFR1和EGFR的拷貝數增加顯著更頻繁。由于CDK12和ERBB2位于17號染色體的近端，ERBB2擴增樣本中共發現CDK12的擴增（圖3d）。這一現象在其他實體瘤中也有報告，包括乳腺癌、胃癌、膽道癌和結直腸癌。

ERBB2突變與擴增患者的臨床特征比較

ERBB2突變與擴增展現出不同的突變景觀，比較兩組患者臨床特征發現（表2），攜帶ERBB2突變的患者往往更年輕（平均年齡：53.6歲 vs 63歲；p<0.001）、女性比例更高（66% vs 31%；p<0.001）且多為非吸煙者（79% vs 50%；p<0.001）。ERBB2突變的腫瘤大多為腺癌（98.6%），而ERBB2擴增腫瘤中鱗癌的比例更高（15.4% vs 0.7%；p<0.001）。此外，ERBB2突變腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）較低（平均值：3.5 vs 8.9；p<0.001）。

ERBB2與EGFR共存的克隆性關系

研究還從變異等位基因頻率（VAF）推斷了驅動基因的克隆關系，并對ERBB2與EGFR的共發生突變進行了注釋。在474個含ERBB2致癌突變的樣本中，觀察到48例（10.1%）有共存的EGFR致癌突變。顯性克隆類型為：ERBB2（n=7）、EGFR（n=16）、共存（n=20）、其他基因變異（n=5）。在27例ERBB2線性伴或不伴EGFR顯性病例中（其中22例S310F、3例Y772_A775dup、1例為V659D、1例為S310Y），18例患者有EGFR L858R突變，7例有19號外顯子缺失。16例EGFR主導的患者中，有11例為ERBB2 S310X突變，1例為Y772_A775dup。

EGFR與ERBB2外顯子20插入的區別

由于EGFR與ERBB2在ERBB家族中同源且外顯子20插入是兩者共同的激活機制，故本研究對這兩個基因的外顯子20插入突變進行了直接比較。Geneplus隊列分析了370例ERBB2外顯子20插入與323例EGFR外顯子20插入的臨床特征和分子特征。攜帶ERBB2外顯子20插入的患者相對更年輕（平均年齡：51.6歲 vs 57.1歲；p<0.001），且女性比例更高（69% vs 60%；p=0.03）。與EGFR外顯子20插入的患者相比，ERBB2外顯子20插入的患者TMB較低（平均值：2.8對比3.6；p=0.007）。

此外，研究還比較了EGFR與ERBB2的外顯子20插入模式。Geneplus隊列370例ERBB2外顯子20插入患者中，有276例（74.7%）為Y772_A755dupYVMA變異，這一變異位于αC-螺旋區間，約25%的病例位于αC-螺旋區后面的環區。Guardant360隊列中也發現了相似的外顯子插入分布。對于EGFR外顯子20插入，Geneplus隊列中，29.3%為A767_V769dup，20.2%為S768_D770dup，這些變異位于近環區。在遠環區，H773dup（4.6%）是最常見的變化，其次是H773_V774dup（3%）和H773_V774insAH（1.6%）。同樣，Guardant360隊列EGFR外顯子20插入的患者中，A767_V769dup和S768_D770dup也是近環區中最常見的插入變異，而H773dup和V774_C775insHV則更常見于遠環區。總體而言，EGFR外顯子20插入的插入分布比ERBB2外顯子20插入更為多樣化。在EGFR中大部分變異為在A767-V774之間的多樣性內框插入或復制，而ERBB2中則主要集中在Y772-P780之間。

EGFR與ERBB2外顯子20插入的共突變景觀

研究還比較了EGFR與ERBB2外顯子20插入的共突變特征。在與ERBB2外顯子20插入相關的腫瘤中，TP53是共突變最常見的基因（29%），其次是MED12（7%）、LRP1B（5%）和RB1（5%）。而在EGFR外顯子20插入的腫瘤中，最常見的共突變基因也是TP53（46%），LRP1B（9%）、RB1（9%）和MED12（8%），顯示出一定的相似性。直接比較后發現，在ERBB2外顯子20插入腫瘤中，TERT的共突變更為頻繁，而在EGFR外顯子20插入患者中，TP53、RBM10、CTNNB1、TBX3、STAG2、RPTOR和MLH3等基因則更為常見。

在拷貝數變異（CNV）方面，ERBB2和EGFR各自的拷貝數增益顯著。具有ERBB2外顯子20插入的樣本中，13例出現ERBB2共突變，而僅有3例為EGFR共突變。相反，EGFR外顯子20插入的樣本中，8例伴有ERBB2共突變，而42例為EGFR共突變。針對EGFR外顯子20插入的拷貝數變異，MYC、MDM2、KRAS、IKZF1、CARD11和PMS2等基因的增益與EGFR外顯子20插入相關。

在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中，ERBB2變異的角色逐漸受到重視。本研究匯集了中國（Geneplus）和美國（Guardant360）的患者數據，提供了目前最大規模的ERBB2變異突變譜，為NSCLC的個體化治療提供了重要見解。

ERBB2變異在NSCLC中的發生率一直存在爭議。本研究中，Guardant360隊列的數據顯示，5.2%的NSCLC樣本至少有一種ERBB2變異，而經過OncoKB和COSMIC數據庫注釋后，ERBB2致癌變異的發生率下降至1.9%。研究中報道的ERBB2致癌突變率為1.9-5.1%，擴增率為0.5-1.8%。攜帶ERBB2突變的NSCLC患者通常較年輕，以女性和從未吸煙者為主，腫瘤大多為腺癌。這些特征與EGFR突變的NSCLC相似，但ERBB2擴增的患者則表現出不同的特征，包括男性和吸煙者以及高TMB為主。

此外，研究還發現，特定ERBB2變異的患者在靶向治療中的結果存在差異。與ERBB2突變共存的其他基因變異可能與臨床反應或耐藥性相關，特別是與EGFR的共突變在ERBB2非酪氨酸激酶域突變中更為常見。在亞洲和西方國家隊列中，ERBB2外顯子20插入頻繁發生（>50%）。Y772_V775dupYVMA是激酶域中最常見的突變，在Geneplus和Guardant360數據集中分別為58%和41.6%。

總而言之，本研究在兩個大型獨立隊列中發現，ERBB2突變和共突變模式在中美患者中相似。ERBB2外顯子20插入/突變占主導地位，超過80%，以Y772_A775dupYVMA為最常見的驅動突變；TP53和EGFR是最頻繁共發生的基因。ERBB2突變的肺癌患者TMB和PD-L1表達較低，這與女性和從未吸煙者為主的肺腺癌一致。另外，盡管本研究提供了寶貴數據，但仍存在局限性，包括實驗室檢測的異質性和樣本來源，以及由于真實世界研究的不完整信息，某些藥物的臨床結果數據未在本研究中評估。未來的實驗和臨床研究需要驗證這些激動人心的基因組發現及其臨床意義，以進一步優化NSCLC的個體化治療方案。

來源：齊魯醫院腫瘤內科

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