4月10日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，該團(tuán)隊(duì)在前期開(kāi)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助精準(zhǔn)治療臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合數(shù)字病理和空間組學(xué)技術(shù)，首次系統(tǒng)揭示了影響新一代抗HER2 ADC（抗體-藥物偶聯(lián)物）藥物療效的腫瘤空間特征，并利用人工智能方法構(gòu)建了首個(gè)可以預(yù)測(cè)新一代抗HER2 ADC藥物療效的實(shí)用模型，為這類新型抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用提供了有力參考工具。國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell，影響因子48.8）在線發(fā)表了這項(xiàng)重要成果，并同期配發(fā)評(píng)述，稱贊該研究“向著ADC的精準(zhǔn)應(yīng)用邁出了重要一步”（represents a significant step toward ADC precision therapy）。

抗腫瘤“魔法子彈”亟需療效預(yù)測(cè)實(shí)用工具

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根據(jù)分子特征可以細(xì)分為多種亞型。其中，HER2陽(yáng)性乳腺癌是一類以HER2基因擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)為特征的分子亞型，約占所有乳腺癌的15%~20%，具有侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。

腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授說(shuō)，HER2即“人表皮生長(zhǎng)因子受體-2”，是乳腺癌重要的驅(qū)動(dòng)基因和預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)也是腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)。隨著靶向治療藥物的突破性進(jìn)展，HER2陽(yáng)性乳腺癌已成為實(shí)體瘤靶向治療研究的典范。

近年來(lái)，抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）發(fā)展迅速，以德曲妥珠單抗（T-DXd）和瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）為代表的新一代抗HER2 ADC藥物，正在重塑乳腺癌的臨床用藥格局。

邵志敏教授解釋說(shuō)，ADC藥物由單克隆抗體、連接子和細(xì)胞毒性藥物三部分組成。相較于傳統(tǒng)化療“大范圍轟炸”的方式，ADC藥物治療就像是給“化療子彈”（細(xì)胞毒性藥物）加裝了自動(dòng)導(dǎo)航的“魔法”（單克隆抗體），將治療藥物精準(zhǔn)傳遞至腫瘤組織內(nèi)部，在實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺滅腫瘤的同時(shí)，減少對(duì)正常器官和組織的損傷。

現(xiàn)有研究表明，不同患者對(duì)新一代抗HER2 ADC藥物的敏感性存在顯著差異，其內(nèi)在機(jī)制涉及復(fù)雜的腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境特征。然而，臨床上對(duì)其敏感性標(biāo)志物和耐藥機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，也缺乏能夠預(yù)測(cè)其療效的實(shí)用工具來(lái)指導(dǎo)患者的精準(zhǔn)用藥，相關(guān)研究仍處于“空白”狀態(tài)。

空間組學(xué)和AI技術(shù)揭示影響“魔法子彈”療效的腫瘤空間特征

目前，乳腺癌的治療效果已經(jīng)取得顯著飛躍，在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，乳腺癌患者的五年總體生存率已經(jīng)達(dá)到93.6%，齊肩國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)家水平。然而，仍有部分乳腺癌會(huì)出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移療效不佳，HER2陽(yáng)性乳腺癌就占其中相當(dāng)一部分。

為突破乳腺癌的治療瓶頸，腫瘤醫(yī)院邵志敏教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一系列臨床研究。FASCINATE-N是一項(xiàng)腫瘤醫(yī)院發(fā)起的II期乳腺癌新輔助治療平臺(tái)型臨床研究。其中的HER2陽(yáng)性乳腺癌治療臂對(duì)比了各種新型抗HER2治療方案與目前標(biāo)準(zhǔn)“雙靶”治療方案的有效性與安全性。前期研究結(jié)果顯示，國(guó)產(chǎn)新一代ADC藥物SHR-A1811單藥方案的病理完全緩解（pCR）率達(dá)到63%，與標(biāo)準(zhǔn)四藥化療聯(lián)合“雙靶”方案療效相當(dāng)，且安全性總體可控，有望在未來(lái)成為抗HER2靶向治療的“新基石”。為了在未來(lái)更好地使用這種藥物，讓更多患者獲益，邵志敏教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)展了轉(zhuǎn)化研究，以加深對(duì)這一藥物的了解，明確其敏感人群和作用機(jī)制。

基于新一代ADC藥物的藥理作用特點(diǎn)（與微環(huán)境免疫細(xì)胞互作、旁觀者效應(yīng)等），研究者借助AI技術(shù)，解析了腫瘤的空間結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果顯示，腫瘤空間特征在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中對(duì)ADC藥物SHR-A1811這一“魔法子彈”治療的反應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，并且在不同激素受體（HR）亞組中存在顯著差異。

在HR陰性亞組中，免疫微環(huán)境的空間特征與療效顯著相關(guān)。在療效較好的患者中，基線穿刺樣本中的免疫細(xì)胞更加富集，且免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的距離更短，H&E圖像上表現(xiàn)為免疫細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞巢的浸潤(rùn)更加顯著。空間組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，各種浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞與療效的關(guān)系最為密切；而在療效不佳的患者中，不僅免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)程度更低，細(xì)胞毒性T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的PD-1/PD-L2互作也更加顯著。

在HR陽(yáng)性亞組中，HER2強(qiáng)陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的空間分布與療效的關(guān)系更為密切。研究人員發(fā)現(xiàn)，在療效較好的患者的腫瘤中，HER2強(qiáng)陽(yáng)性細(xì)胞的聚集程度更低，空間分布更加均勻；而療效不佳的患者的腫瘤中，HER2強(qiáng)陽(yáng)性細(xì)胞聚集程度更高，形成大片、成簇的腫瘤細(xì)胞巢。空間組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)這種成簇分布的空間特征，與腫瘤細(xì)胞中調(diào)高的腔面樣分子特征相關(guān)。

值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)上述腫瘤空間特征與傳統(tǒng)雙靶治療的療效無(wú)關(guān)，提示這些特征是新一代抗HER2 ADC藥物所特有的。

建立首個(gè)預(yù)測(cè)新一代“魔法子彈”療效精準(zhǔn)模型

為更好將上述發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于指導(dǎo)藥物治療，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步整合了患者的臨床病理特征、H&E染色數(shù)字病理圖像和HER2免疫組化染色數(shù)字病理圖像，并應(yīng)用人工智能方法提取和篩選關(guān)鍵變量，建立了能夠預(yù)測(cè)新一代ADC藥物SHR-A1811的實(shí)用模型，并證明了模型的良好性能。

邵志敏教授說(shuō)，該研究首次系統(tǒng)地揭示了腫瘤空間特征對(duì)新一代抗HER2 ADC藥物療效的影響，為進(jìn)一步研究該類藥物的敏感和耐藥機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)，該研究結(jié)合人工智能技術(shù)，建立了首個(gè)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)新一代抗HER2 ADC藥物療效的模型，為這類新型藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用提供了參考工具。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、江一舟教授、楊文濤教授和李俊杰副主任醫(yī)師為本文通訊作者。

原標(biāo)題：《復(fù)旦腫瘤醫(yī)院首創(chuàng)！人工智能模型指導(dǎo)新一代“魔法子彈”用藥》

欄目編輯：陸梓華 題圖來(lái)源：受訪者提供

來(lái)源：作者：新民晚報(bào) 左妍 通訊員 馬丁 王廣兆