：2022-2024年期間，猴痘在全球110多個國家爆發，引發的癥狀包括高熱、皮疹、淋巴結腫大，重癥可致肺炎或腦炎，病死率達0.1-10%。FDA有條件批準天花疫苗用于預防猴痘，但現有疫苗仍存在安全性隱患，且難以應對猴痘病毒的免疫逃逸突變。

2025年3月，深圳灣實驗室傳染病研究所太萬博研究員與清華大學程功教授團隊聯合在Nature Communications發表研究論文：An mRNA vaccine against monkeypox virus inhibits infection by co-activation of humoral and cellular immune responses。該研究系統地篩選了猴痘病毒33種表面蛋白，確定了 12 種關鍵中和抗原，通過組合多種關鍵抗原（Mix-12）與細胞免疫靶向抗原（MPX-EPs），構建了一種多抗原表位的mRNA猴痘疫苗，在小鼠和轉基因恒河猴模型中實現完全保護，為應對猴痘大流行提供了一種全新策略。

01

研究背景

與其他正痘病毒（Orthopoxvirus）類似，猴痘病毒可產生2種具有感染性的病毒粒子，一種是細胞內成熟病毒粒子（IMV或MV），包含M1R、E8L、A29L等抗原。另一種是細胞外包膜病毒粒子（EEV或EV），抗原包括A35R、B6R等。鑒于猴痘病毒基因組大，單一表面蛋白作為疫苗靶點難以提供完全保護，以上多種抗原的覆蓋可能是應對猴痘病毒免疫逃逸的關鍵。

在早期針對新冠病毒mRNA疫苗的研究中，太萬博研究員首次提出了“細胞免疫表位富集區”概念，利用體液-細胞免疫協同激活的免疫平衡策略指導疫苗設計。本項研究中，太萬博研究員將這一策略應用在了猴痘mRNA疫苗的設計中。

02

研究方法與結果

2.1 猴痘病毒表面關鍵抗原的篩選

研究人員覆蓋了猴痘病毒兩種顆粒（EV包膜病毒和MV成熟病毒）的33種表面蛋白，作為疫苗開發的潛在抗原靶點。他們通過mRNA-LNP技術表達33種病毒抗原，以12μg的劑量免疫BALB/c小鼠后檢測中和抗體，評估標準為：若 50倍稀釋血清后對MPXV感染的抑制率超過60%，則認為相應抗原具有較強的誘導中和抗體能力。

研究最終篩選出12個關鍵抗原，并將其分為三組：高中和效力（A29、M1、B6和A35）、中等中和效力（H3、A17、A30和H2）和低中和效力（A28、A21、G2和I2）。其中A35和B6來源于EV包膜病毒，其他來源于MV成熟病毒。

2.2 多抗原mRNA疫苗的設計和驗證

為應對單一表面蛋白作為疫苗靶點的有限保護效力，研究人員設計了 4 價（Mix-4）、8 價（Mix-8）和 12 價（Mix-12）的 mRNA 疫苗，分別編碼4種、8種或12種病毒抗原（篩選原則是中和效力的強度）。

BALB/c 小鼠免疫結果顯示，Mix-12 免疫組誘導的中和抗體滴度最高，Mix-4 組最低，且所有多組分疫苗誘導的中和抗體滴度均高于單一抗原。結果驗證了多組分mRNA疫苗的設計增強了免疫反應。

2.3 細胞免疫強化mRNA疫苗的設計和驗證

為增強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的免疫反應（細胞免疫），研究人員構建了MPX-EP。具體方法是將預測的CTL表位富集肽用 A-A-Y 基序連接，并在肽的N端添加泛素（Ub）序列，C端添加V5標簽序列。使用MPX- EP mRNA（3μg/劑量, 肌肉注射）免疫HLA-A*02:01/DR1轉基因小鼠，激活T細胞反應。單一接種MPX-EP mRNA的小鼠，肺部病毒載量降低。該數據證明了針對細胞免疫的mRNA疫苗可獨立提供保護效力。

隨后使用Mix-12 mRNA與MPX-EP mRNA免疫人源化小鼠（HLA-A*02:01/DR1），驗證體液免疫與細胞免疫的協同效應。結果顯示，聯合免疫組（MPX-m-Mix）小鼠肺部未檢測到病毒感染，肺組織病理變化不明顯，且保護效果優于基于蛋白、肽的聯合免疫組（MPX-p-Mix）。

03

結語

該研究有以下創新點：① 在常規以“體液免疫”為主要出發點的mRNA疫苗構建中，全面篩選了33種猴痘病毒表面抗原，最終的mRNA構建體覆蓋了12個靶點，具有增強的中和抗體反應。② 在體液免疫的基礎上，創新性聯合“細胞免疫抗原表位”，進一步提高了mRNA疫苗的保護效力。

參考文獻

[1] [1] Tai W, Tian C, Shi H, Chai B, Yu X, Zhuang X, Dong P, Li M, Yin Q, Feng S, Wang W, Zhang O, Liang S, Liu Y, Liu J, Zhu L, Zhao G, Tian M, Yu G, Cheng G. An mRNA vaccine against monkeypox virus inhibits infection by co-activation of humoral and cellular immune responses. Nat Commun. 2025 Mar 26;16(1):2971. doi: 10.1038/s41467-025-58328-x.

歡迎來到醫食參考新媒體矩陣

2023年疫苗接種攻略

陽過了，該怎么打疫苗？最全接種指導手冊來了

撰寫| 工程菌星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice