撰文 | 我的閨蜜老紅帽

目前的流感疫苗所提供的保護效力較為有限，而且對具有大流行威脅的病毒幾乎沒有保護作用【1】。流感疫苗往往靶向血凝素（HA）頭部結構域的免疫顯性表位，驅動免疫應答，而頭部易受抗原漂移影響。在缺乏靶向頭部表位免疫記憶的情況下，機體就會啟動記憶性B細胞（MBCs）【2-6】。新一代疫苗旨在通過靶向亞顯性表位，產生針對多種流感病毒亞型的、更為持久和廣譜的免疫應答。然而，為實現“靶向亞顯性表位”和“限制可變表位MBCs”的雙重效果，疫苗配方和生產平臺都需要革新和迭代。

上述思路已經在幾種新型疫苗中得以體現。這些疫苗中，最可能率先應用于臨床的一只疫苗其抗原是一類嵌合HA (cHA)，莖結構域來自2009年H1N1大流行（pH1N1），頭部結構域來自禽流感病毒亞型，而人類往往不會對禽流感病毒產生免疫響應【7,8】。臨床前研究表明，cHA疫苗可以誘導靶向多種流感病毒亞型的抗體和細胞免疫響應。雪貂接種此疫苗后，可降低病毒滴度和傳播維度，這也提示人類接種cHA疫苗后，感染和傳播也會得到一定遏制。在一項1期臨床試驗中，接種含有角鯊烯佐劑（AS03）的cHA滅活流感疫苗（命名為IIV）后，機體誘導出大量靶向HA莖結構域的抗體分泌細胞。來自接種人群的血清也具有廣譜親和性，可以抑制神經氨酸酶，而且具有抗體依賴的細胞毒性，這些結果表明，該疫苗可以誘導機體啟動廣譜抗體響應。這一臨床實驗還比較了不同的配方，包括減毒活疫苗（LAIV）、IIV和IIV加AS03。與其他配方相比，連續兩次接種IIV AS03后，所誘導的保護性血清抗體反應最為持久。然而，cHA疫苗接種后，所誘導的B細胞圖譜，B細胞表位特異性以及對記憶性B細胞的長期影響仍不清楚。

近日，來自美國芝加哥大學的Patrick C. Wilson研究組在Immunity上發表題為Long-lasting B cell convergence to distinct broadly reactive epitopes following vaccination with chimeric influenza virus hemagglutinins的文章，就上述問題進行了深入研究，并發現cHA疫苗可以誘導產生急性漿母細胞（PB），持久啟動MBC響應，并靶向HA莖結構域亞顯性表位。

為了研究B細胞特異性，以及比較不同疫苗接種之后B細胞的變化情況，作者首先設計了cH8/1 （H8頭部結構域，H1柄結構域）和cH5/1 （H5頭，H1柄）兩組疫苗，并通過LAIV和IIV AS03兩種方式進行接種。隨后，在不同時間點提取B細胞，進行單細胞RNA測序和B細胞受體測序。作者的接種思路是先接種cH8/1進行預刺激，漿母細胞產生單克隆抗體之后，再進行cH5/1 增強型刺激。

通過單細胞RNA測序，作者發現疫苗反應性B細胞可以分為不同的轉錄簇，這種轉錄簇的模式與B細胞激活狀態、細胞分化和接受不同的疫苗配方有關。作者還分析得出，cH5/1結合B細胞發生抗體類別轉換和體細胞高頻突變。通過B細胞受體測序，作者發現由PBs和MBCs生成的單克隆抗體，可以有效靶向多個廣譜保護性的表位，包括莖結構域的中心莖和HA錨定表位，頭結構域的三聚體界面表位等。

另外，作者還確定，僅僅一個單位的cHA IIV AS03疫苗就足以啟動靶向莖結構域的免疫響應，注射兩個單位則可以有效提升疫苗的廣譜性和持續性。接種cHA疫苗1年后，從機體中提取B細胞并進行分析顯示，與目前批準的疫苗相比，莖反應性B細胞的比例增加，這表明cHA疫苗重塑了特異性B細胞庫，豐富了MBC類型。這些結果也說明，復雜的流感暴露史，可以通過適當的疫苗配方重新塑造。

綜上所述，作者通過單細胞RNA測序和B細胞受體庫測序，確定了cHA疫苗接種后，所誘導的B細胞異質性、功能和亞群。作者發現，cHA IIV AS03滅活疫苗接種后，可以有效誘導靶向莖結構域廣譜中和表位的活化B細胞和MBC，PB和MBC反應總體呈現特異性克隆重疊，也就是B細胞趨同于這些廣譜保護的表位。總之，cHA疫苗誘導了靶向HA莖結構域穩健和持久的B細胞應答。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.025

制版人：十一

參考文獻

1. Hardelid, P., Fleming, D.M., McMenamin, J., Andrews, N., Robertson, C., SebastianPillai, P., Ellis, J., Carman, W., Wreghitt, T., Watson, J.M., et al. (2011). Effectiveness of pandemic and seasonal influenza vaccine in pre-venting pandemic influenza A(H1N1)2009 infection in England and Scotland 2009-2010.Euro Surveill.16, 19763.

2. Andrews, S.F., Huang, Y., Kaur, K., Popova, L.I., Ho, I.Y., Pauli, N.T., Henry Dunand, C.J., Taylor, W.M., Lim, S., Huang, M., et al. (2015). Immune history profoundly affects broadly protective B cell responses to influenza.Sci. Transl. Med.7, 316ra192. https://doi.org/10.1126/scitranslmed. aad0522.

3. Guthmiller, J.J., Han, J., Li, L., Freyn, A.W., Liu, S.T.H., Stovicek, O.,

Stamper, C.T., Dugan, H.L., Tepora, M.E., Utset, H.A., et al. (2021). First exposure to the pandemic H1N1 virus induced broadly neutralizing anti-bodies targeting hemagglutinin head epitopes.Sci. Transl. Med.13, eabg4535. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abg4535.

4. Guthmiller, J.J., Han, J., Utset, H.A., Li, L., Lan, L.Y.L., Henry, C., Stamper, C.T., McMahon, M., O’Dell, G., Ferna ′ ndez-Quintero, M.L., et al. (2022). Broadly neutralizing antibodies target a haemagglutinin anchor epitope.Nature602, 314–320. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04356-8.

5. Li, G.M., Chiu, C., Wrammert, J., McCausland, M., Andrews, S.F., Zheng, N.Y., Lee, J.H., Huang, M., Qu, X., Edupuganti, S., et al. (2012). Pandemic H1N1 influenza vaccine induces a recall response in humans that favors broadly cross-reactive memory B cells.Proc. Natl. Acad. Sci. USA109, 9047–9052. https://doi.org/10.1073/pnas.1118979109.

6. Wrammert, J., Koutsonanos, D., Li, G.M., Edupuganti, S., Sui, J., Morrissey, M., McCausland, M., Skountzou, I., Hornig, M., Lipkin, W.I.,et al. (2011). Broadly cross-reactive antibodies dominate the human B cell response against 2009 pandemic H1N1 influenza virus infection.J. Exp. Med.208, 181–193. https://doi.org/10.1084/jem.20101352.

7. Hai, R., Krammer, F., Tan, G.S., Pica, N., Eggink, D., Maamary, J., Margine, I., Albrecht, R.A., and Palese, P. (2012). Influenza viruses expressing chimeric hemagglutinins: globular head and stalk domains derived from different subtypes.J. Virol.86, 5774–5781. https://doi.org/10.1128/JVI.00137-12.

8. Krammer, F., Pica, N., Hai, R., Margine, I., and Palese, P. (2013). Chimeric hemagglutinin influenza virus vaccine constructs elicit broadly protective stalk-specific antibodies.J. Virol.87, 6542–6550. https://doi.org/10.1128/JVI.00641-13.

（可上下滑動閱覽）

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

近期直播推薦