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來源：醫麥客

異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療多種惡性血液系統疾病的重要手段，但移植后可能發生的急性移植物抗宿主病（aGVHD）一直是困擾相關領域研究的難題。這種并發癥發生率為 30%~50%，嚴重時甚至會危及患者生命。目前，傳統預防手段如免疫抑制劑雖有一定效果，但也會增加感染和疾病復發的風險。

近日，中國科學技術大學占成教授與朱小玉主任醫師團隊在《細胞》發表了全新論文，揭示了干細胞輸注時機與 aGVHD 發生之間的神秘聯系。研究發現在下午 2 點之前接受干細胞輸注的個體，aGVHD 的發生率和嚴重程度明顯低于下午 2 點之后接受輸注的患者。這也是首次發現干細胞輸注時間會影響 aGVHD 的發生風險，為優化異基因造血干細胞移植提供了創新策略。

晝夜節律調控著從睡眠到代謝的各種生理功能。越來越多的證據表明，免疫系統的活性也呈現明顯的晝夜波動，比如樹突細胞和細胞毒性 T 細胞的抗腫瘤功能會隨時間變化。過往有研究曾發現黑色素瘤免疫治療在下午 4:30 前進行效果更好。

為了探索干細胞輸注時間與 aGVHD 之間的關系，研究團隊首先在小鼠中進行了 allo-HSCT 實驗。小鼠會處于光、暗 12 小時相互交替的環境，隨后它們分別在一天中的不同時間點接受移植，包括 ZT5（環境變亮后的 5 小時）以及 ZT14（環境變暗后的 2 小時）。根據小鼠的生活習性，ZT5 相當于非活躍期，ZT14 則是活躍期。

結果顯示，ZT14 組小鼠的 aGVHD 評分顯著降低，體重下降更少并且存活率更高。組織病理學分析顯示，ZT14 組小鼠的皮膚、肺、結腸和肝臟損傷明顯減輕。除此之外，ZT14 組小鼠體內多種炎癥因子的水平較低，尤其是白細胞介素- 1α（IL-1α）水平顯著低于 ZT5 組小鼠，而這一因子在調控供體 T 細胞應答反應中起著關鍵作用。

隨后，研究團隊進一步回顧性分析了 2015~2023 年間 204 例接受異基因外周血干細胞移植的患者數據。根據干細胞輸注時間（以下午 2 點為界），患者被分為早輸注組和晚輸注組。結果顯示，相較于晚輸注組，早輸注組 II-IV 級 aGVHD 的累積發生率降低了約 46%，III-IV 級嚴重 aGVHD 發生率更是減少了近三分之二。研究證實了下午 2 點后輸注是 II-IV 級和 III-IV 級 aGVHD 的獨立危險因素。此外，早輸注組的 3 年移植相關死亡率也顯著降低，且無病生存率有改善趨勢。

研究示意圖（圖片來源：參考資料 [1]）

為什么時間因素有著如此之大的影響？通過對 41 例患者血清分析，研究者發現患者早晨 7 點的炎癥因子水平普遍低于下午 4 點，特別是 IL-1α、CCL7、IL-16 等促炎因子差異顯著。小鼠模型中，研究同樣觀察到 ZT14 組（相當于人類早晨）的 IL-1α水平顯著低于 ZT5 組。。這些結果表明，IL-1α 可能是連接晝夜節律和 aGVHD 發生的關鍵橋梁。通過在移植前給 ZT5 組小鼠注射 IL-1α 中和抗體，能夠顯著降低 aGVHD 的發生率和嚴重程度，提高生存率。

綜上所述，新研究首次將生物節律引入 allo-HSCT 的臨床決策，僅通過調整輸注時間這一「零成本」干預即可顯著改善預后。此外，針對關鍵炎癥因子 IL-1α的靶向干預（如中和抗體）也可能成為預防 aGVHD 的新策略。這些發現也將有望為移植患者降低 aGVHD 的風險，帶來更好的預后和生活質量。

參考資料：

[1] Hou, Yiwen, et al. "Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft-Versus-Host Disease." Cell, vol. 188, 2025, pp. 1-15. DOI:10.1016/j.cell.2025.03.022.

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