在過去25年里，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)來靶向免疫系統(tǒng)一直是自身免疫性疾病治療創(chuàng)新的基石。舉例來說，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑英夫利西單抗（infliximab）和阿達(dá)木單抗（adalimumab）均已成為多種適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)療法。隨著白介素（interleukin, IL）抑制劑，以及參與細(xì)胞因子受體下游信號傳導(dǎo)的激酶（如JAKs）抑制劑的成功開發(fā)，制藥界對調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的興趣進(jìn)一步擴(kuò)大。

4月3日，Nature Reviews Drug Discovery雜志發(fā)表了題為“Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases”的文章，分析了自身免疫性疾病不斷發(fā)展的管線，重點關(guān)注新興的治療靶點。

靶點格局

這篇文章重點聚焦2024年處于II期、III期臨床以及上市階段的產(chǎn)品的TOP15靶點，并與2020年進(jìn)行了比較。

來源：Nature Reviews Drug Discovery

• 上市新靶點

自2020年以來，已有4種first-in-class的自免疾病藥物獲批上市，其中3款（IL-13、IL-31Rα和IL-36R抑制劑）針對皮膚病學(xué)適應(yīng)癥中的上皮屏障功能障礙和炎癥。第4款同樣用于皮膚病學(xué)適應(yīng)癥，是一種酪氨酸激酶2 （TYK2）抑制劑，TYK2可調(diào)節(jié)IL-12和IL-23等細(xì)胞因子的下游信號傳導(dǎo)。

• 管線趨勢

過去幾年，最顯著的進(jìn)展發(fā)生在靶向TNF-α以外的TNF超家族成員的藥物中：在2020年，CD40/CD40 ligand axis是少數(shù)處于III期臨床的此類靶點；到2024年，靶向OX40、TL1A（TNF-like ligand 1A）等靶點的藥物均推進(jìn)到III期臨床階段。例如TL1A抑制劑正在被開發(fā)用于治療克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。

白介素（interleukin, IL）靶向藥物的創(chuàng)新包括增強(qiáng)已上市藥物類型（如IL-17A/F抑制劑）的選擇性、延長活性（如GSK的長效IL-5抑制劑depemokimab）以及新技術(shù)開發(fā)（如禮來的IL-17靶向口服小分子）。開發(fā)first in-class藥物的機(jī)會包括IL-4、IL-33和IL-18等靶點。

靶向IRAK4（IL-1 receptor-associated kinase 4）已經(jīng)引起了人們的興趣，因為它具有以單藥抑制整個IL-1家族(IL-1, IL-18，IL-33和IL-36；與銀屑病和哮喘有關(guān))和toll樣受體的潛能。靶向TSLP（thymic stromal lymphopoietin）也引起了關(guān)注，因為它能夠解決2型炎癥的上游驅(qū)動因素（TSLP在2型炎癥反應(yīng)中扮演上游調(diào)控者的角色，可促進(jìn)IL-5、IL-4和IL-13的分泌）。

在免疫級聯(lián)的下游，與銀屑病和克羅恩病有關(guān)的IL-12和IL-23途徑的TYK2抑制劑正在獲得研發(fā)動力，因為相比JAK抑制劑，TYK2抑制劑避免了對造血作用的影響。

一些聯(lián)合策略，如同時靶向IL-17和TNF，或者開發(fā)雙激酶抑制劑（JAK1, 2 or 3 with TYK2, SYK or TEC）進(jìn)一步擴(kuò)大了治療選擇。

治療突破

• 新上市藥物

自2020年以來，隨著幾種新型藥物的引入，皮膚病學(xué)領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)步。這些藥物包括兩種IL-13抑制劑——tralokinumab和lebrikizumab，用于治療中重度特應(yīng)性皮炎；一款I(lǐng)L-17A/F選擇性抑制劑bimekizumab，用于治療斑塊狀銀屑??；一款I(lǐng)L-31Rα抑制劑nemolizumab，用于治療特應(yīng)性皮炎和結(jié)節(jié)性癢疹；一款I(lǐng)L-36R抑制劑spesolimab，用于治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病。治療銀屑病的首個選擇性TYK2抑制劑deucravacitinib 和首個治療脫發(fā)的JAK3/TEC抑制劑（ritlecitinib）也在2022及2023年獲批上市。

JAK抑制劑繼續(xù)擴(kuò)大其治療范圍，特別是風(fēng)濕病學(xué)適應(yīng)癥，如強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

呼吸系統(tǒng)疾病的進(jìn)展包括推出了首個TSLP靶向藥物tezepelumab，用于治療嚴(yán)重哮喘；以及治療慢性阻塞性肺?。–OPD）的首個生物制劑dupilumab獲批上市。

目前競爭最激烈的是針對2型炎癥性疾病的創(chuàng)新療法的開發(fā)，包括特應(yīng)性皮炎、慢性癢疹、慢性蕁麻疹、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉。IL-5、IL-4、IL-13、TSLP、IL-25、IL-33、IgE、IL-31、BTK和JAKs是關(guān)鍵靶點。

• 未來FIC療法

來源：Nature Reviews Drug Discovery

未來幾年，預(yù)計將誕生多種first-in-class療法。在皮膚病學(xué)領(lǐng)域，安進(jìn)的rocatinlimab（OX40單抗）和賽諾菲的amlitelimab（OX40L單抗）是靶向OX40/OX40L T細(xì)胞激活軸的新型藥物，有望解決IL-4和IL-13產(chǎn)生的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子。COPD患者也有望受益于一類新型治療藥物：IL-33單抗itepekimab及tozorakimab均處于III期臨床。

此外，靶向CD40/CD40L軸可能為系統(tǒng)性疾病帶來新的治療方案，包括治療Sj?gren綜合征的dazodalibep （CD40L拮抗劑）和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的dapirolizumab （CD40L單抗）。

克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎可能受益于一類新型TL1A靶向藥物，有三個重要候選分子：tulisokibart（TL1A單抗，III期臨床，默沙東）、RVT-3101（TL1A單抗，III期臨床）、duvakitug（TL1A單抗，II期臨床，Sanofi/Teva）。

總結(jié)來說，這些進(jìn)展預(yù)示著，自身免疫性疾病的治療正在大步向前發(fā)展，源源不斷的創(chuàng)新藥物將為患者帶來更多的治療選擇。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/d41573-025-00061-7

[2]https://www.businesswire.com/news/home/20241213562840/en/Galderma-Receives-U.S.-FDA-Approval-for-Nemluvio-Nemolizumab-for-Patients-with-Moderate-to-Severe-Atopic-Dermatitis

[3]https://www.prnewswire.com/news-releases/new-analyses-on-the-potential-impact-of-spevigo-in-generalized-pustular-psoriasis-patient-reported-outcomes-presented-at-aad-2025-302395652.html

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