讀：自2019年12月在人類中發現以來，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)迅速在全球傳播，并引發了COVID-19大流行。這場疫情不僅對全球公共衛生系統構成了巨大挑戰，也推動了疫苗技術的快速發展，特別是mRNA疫苗的突破性應用。GSK與CureVac自2020年起展開合作，致力于利用mRNA技術開發針對傳染病的創新疫苗。在雙方合作中，開發了一系列第二代mRNA疫苗，以應對病毒不斷變異的挑戰。

01

SARS-Cov-2概述

總體來講，SARS-CoV-2是一種包膜陽性單鏈RNA病毒，屬于Sarbecovirus屬。該病毒編碼一組結構蛋白(膜蛋白、核衣殼蛋白、包膜蛋白和刺突蛋白)、非結構蛋白和輔助蛋白(圖1a)。冠狀病毒趨向性的主要決定因素是刺突蛋白 (Spike Protein, S) ，它在病毒體表面形成三聚體。 S 蛋白由兩個亞基組成：S1亞基與宿主進入受體血管緊張素轉換酶2(Angiotensin-converting Enzyme 2, ACE2)結合，S2亞基介導膜融合(圖1b)。這兩個亞基被S1–S2位點隔開，該位點含有弗林蛋白酶切割基序，可在病毒產生細胞中切割。在與靶細胞上的ACE2結合后， S 蛋白在S2’位點被跨膜絲氨酸蛋白酶TMPRSS2切割。這種切割激活了S2亞基三聚體，使病毒和宿主脂質雙層融合，從而將病毒核糖核蛋白復合物釋放到細胞中 [1] 。

圖1SARS-CoV-2的分子和發病機制

02

第二代疫苗CV2CoV（GSK4396687A）

隨著CureVac開發的第一代mRNA新冠疫苗CVnCoV（非修飾mRNA）III期臨床試驗失敗，其在整個研究人群和18-60歲參與者亞組中，觀察到的疫苗對癥狀性COVID-19的有效性分別約為48%和53%。CureVac快速吸取失敗原因，與GSK合作開啟第二次嘗試，調整了非編碼序列的優化策略。CV2CoV是基于CureVac的mRNA技術平臺RNActive?開發的第二代mRNA疫苗，編碼SARS-CoV-2病毒的全長S蛋白，CV2CoV同樣不包含修改核苷酸，但其非編碼區域(即5’和3’非翻譯區以及3’末端)經過了特別優化(圖2)，以提高mRNA的細胞內穩定性和翻譯效率，從而增加和延長蛋白表達。

圖2CV2CoV mRNA候選疫苗的設計

Makda S. Gebre等人在Nature期刊上發表了一篇題目為《Optimization of non-coding regions for a non-modified mRNA COVID-19 vaccine》的文章(圖3)，研究發現，在非人靈長類動物模型中，CV2CoV實現了更好的先天性和適應性免疫反應激活，從而產生更快的反應、更高的抗體滴度以及更強的記憶B細胞和T細胞活化。在所有選定的變體(包括Beta、Delta和Lambda變體)中觀察到CV2CoV具有更高的抗體中和能力[2]。

由GSK發起了一項CV2CoV在血清陽性成人參與者中的安全性、反應原性和免疫原性的I期臨床試驗(NCT05260437)，本次試驗共招募了99名18歲及以上的健康志愿者，研究包括6個劑量組(2 μg-20 μg)，次要結果指標包括針對SARS-CoV-2野生型假病毒的中和抗體幾何平均滴度(Geometric Mean Titer, GMT)、加強劑量后第29天的血清反應百分比以及不同時間點的GMT和幾何平均增長倍數(Geometric Mean Increase, GMI)。這項試驗于2023年3月7日完成，具體研究結果尚未公布[3]。

圖3CV2cov臨床前研究

03

第三代疫苗CV0501

基于第二代SARS-CoV-2疫苗CV2CoV，CV0501是一種由脂質納米顆粒配制的RNActive?N1-甲基假尿苷修飾的mRNA疫苗，編碼Omicron BA.1變體的S蛋白，并保持了S蛋白的預融合穩定突變。2023年1月，Nicole Roth等人在Vaccines期刊上發表了一篇題目為《Assessment of Immunogenicity and Efficacy of CV0501 mRNA-BasedOmicron COVID-19Vaccination in Small Animal Models》的文章(圖4)，研究結果表明，CV0501可在動物模型中引發針對同源BA.1和其他SARS-CoV-2變體的強效劑量依賴性中和抗體(NeutralizingAntibody，nAb)水平。重要的是，CV0501誘導了針對推薦的疫苗成分SARS-CoV-2 BA.5的交叉nAb，并顯示出作為單價和雙價候選疫苗的潛力[4]。

圖4CV0501臨床前研究

由GSK發起了一項CV0501加強劑量在18歲及以上成人中安全性和免疫原性的I期臨床試驗研究(NCT05477186)[5]，本次試驗共招募180名18歲及以上的健康志愿者。研究分為兩部分(A部分和B部分)，在A部分中，參與者根據五個劑量組(12 μg、25 μg、50 μg、100 μg、200 μg)接受單劑量CV0501治療。參與者按年齡層分組：<65歲(1a-5a組)和≥65歲(1b-5b組)。在12 μg劑量被證明具有免疫原性后，開始B部分的劑量降級試驗，30名18歲至65歲之間的成年人被隨機分配接受較低劑量水平(3 μg和6 μg)。

研究結果顯示，CV0501加強劑量耐受性良好，不僅可誘導針對疫苗匹配的Omicron BA.1變體的免疫反應，還可誘導針對SARS-CoV-2野生型、其他Omicron亞變體和Delta變體的免疫反應。GMT從基線到第15天和第29天增加(劑量依賴性)，然后隨時間減少(圖5)。疫苗耐受性良好，接種CV0501加強劑量后，大多數(98.1%)局部征集不良反應為輕度至中度。

圖5 CV0501免疫原性

04

新冠突變株疫苗CV0601/CV0701

CV0601是一種單價mRNA疫苗候選物，編碼Omicron BA.4-5變體的S蛋白，CV0701是一種二價mRNA疫苗候選物，編碼Omicron BA.4-5變體以及原始SARS-CoV-2病毒的S蛋白。一項由GSK發起的II期臨床試驗(NCT05960097)評估了CV0601和CV0701加強劑量的安全性和免疫原性。CV0601在單一中等劑量水平下進行了測試，而CV0701在低、中、高劑量水平下進行了測試，本次試驗共招募了675名18歲及以上的健康志愿者。中期免疫原性數據顯示，在所有劑量水平下，兩種候選藥物的中和抗體滴度均有意義。在中等劑量水平下進行測試的CV0601在加強疫苗接種后第29天引發了針對Omicron BA.4-5變體的中和抗體滴度，是加強前滴度的5.0倍，在數值上超過了許可對照疫苗產生的3.6倍比率。對于二價候選藥物CV0701測試的低、中、高劑量水平，加強疫苗接種后第29天針對BA.4-5的中和抗體滴度是加強針前滴度的2.7倍、3.7倍和4.6倍，而對照疫苗的加強后和加強前滴度之比為3.6倍(圖6)[6]。

圖6CV0601/CV0701免疫原性

05

結語

GSK與CureVac合作開發的COVID-19 mRNA疫苗候選物展示了針對SARS-CoV-2病毒及其變體的創新和適應性，特別是在提高免疫原性和適應病毒變異方面。通過優化mRNA序列和非編碼區域，這些疫苗在臨床前和臨床研究中顯示出了強大的中和抗體反應和良好的耐受性。隨著全球對有效疫苗的需求持續增長，GSK與CureVac的合作不僅加速了mRNA技術的應用，也為未來應對其他傳染病提供了寶貴的經驗和技術基礎。我們期待這些候選疫苗能夠順利通過后續的臨床試驗，并最終為全球公共衛生做出貢獻。

參考文獻

[1] Lamers MM, Haagmans BL. SARS-CoV-2 pathogenesis. Nat Rev Microbiol. 2022 May;20(5):270-284.

[2] Roth N, Sch?n J, Hoffmann D, et al. Optimised Non-Coding Regions of mRNA SARS-CoV-2 Vaccine CV2CoV Improves Homologous and Heterologous Neutralising Antibody Responses. Vaccines (Basel). 2022 Aug 4;10(8):1251

[3]https://clinicaltrials.gov/study/NCT05260437

[4] Roth N, Gergen J, Kovacikova K, et al. Assessment of Immunogenicity and Efficacy of CV0501 mRNA-Based Omicron COVID-19 Vaccination in Small Animal Models. Vaccines (Basel). 2023 Jan 31;11(2):318.

[5] Essink BJ, Shapiro C, et al. Safety and immunogenicity of a modified mRNA-lipid nanoparticle vaccine candidate against COVID-19: Results from a phase 1, dose-escalation study. Hum Vaccin Immunother. 2024 Dec 31;20(1):2408863

[6]https://www.curevac.com/en/curevac-announces-positive-phase-2-interim-data-from-covid-19-vaccine-development-program-in-collaboration-with-gskproviding-strong-validation-of-proprietary-technology-platform/

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撰寫| 工程菌星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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