你有沒有感覺，上了年紀后，我們的身體似乎越來越難從損傷中恢復，活力大不如前？

這很大程度上是因為我們身體里那些負責修復和再生的各類細胞，它們平時處于靜息狀態，保存實力，等著在關鍵時刻（比如受傷或感染時）被喚醒，加入恢復工作。而隨著衰老，這些細胞卻……越來越難被喚醒。

為什么會這樣？就在昨天，來自《Cell》上的一篇研究，就為我們揭示了這背后一個出人意料的機制[1]：靜止細胞內的巨自噬過程，可能會損傷細胞內部的清除系統——溶酶體，從而限制了它們的再激活，使得細胞一睡不起。

沉睡、喚醒

就拿干細胞給上述說的這種現象舉個例，它們平時處于靜息期（G0期）的沉睡狀態[2]。在此期間，它們依然保留著分裂、分化的能力，只要收到信號（如組織損傷），就能立馬被喚醒，投入到組織修復和再生的工作中。

圖注：細胞周期

不過就算進入休眠模式，細胞內部也不是完全風平浪靜。時間一長，它們依然會不可避免地產生一些bug蛋白質（功能出錯、折疊異常）。如果不及時清理，它們就會像垃圾一樣越堆越多，最后抱團形成蛋白質聚集體，加速衰老。

圖注：利用Proteostat檢測細胞內的錯誤折疊和聚集的蛋白質，發現在長時間“沉睡”的細胞內部會逐漸堆積起不少這類蛋白質“垃圾”（右圖中）

堆了這么多“蛋白垃圾”，細胞肯定不能干看著不管，它們會啟動巨自噬（Macroautophagy）程序。通過ATG-9（形成自噬體的關鍵跨膜蛋白）包裹異常蛋白聚集體，并將它們運往最終的目的地—溶酶體，進行徹底地分解消化和回收利用。

圖注：圖左看到綠色溶酶體（SCAV-3::GFP）上覆蓋著洋紅色的聚集體（在MERGE圖中呈現白色或紫色重疊），右圖顯示正常細胞中，有很高比例的溶酶體（約50%-85%）都與這些聚集體相關聯

到此，巨自噬完美地扮演著“清道夫”的角色，一切似乎都在按好劇本發展。

巨自噬的意外副作用

然而，線蟲模型卻給了科學家們一個讓人大跌眼鏡的反轉：在長時間“沉睡”的線蟲里，過度的巨自噬反而成了問題！持續超負荷運轉的巨自噬過程，會不停地將大量蛋白垃圾一股腦地全送往溶酶體。最終引發溶酶體的膜結構受損，導致功能紊亂，傷及細胞本身。

圖注：L1期（生命周期的初始階段）停滯階段的幼蟲出現溶酶體損傷

在L1期停滯的幼蟲中，溶酶體損傷標記物形成了明顯的點狀結構，幾乎明示溶酶體開始出現不對勁。為了進一步確認，科學家們利用Galectin-3蛋白（損傷標志物），發現這些Galectin3點狀結構與溶酶體完美重合，大亮紅燈，實錘溶酶體的損傷。

所以，“停滯”導致溶酶體損傷，這跟巨自噬有啥關系？實際上，這種損傷很大程度上是由巨自噬引起的。在巨自噬功能異常的突變體中，科學家們發現Galectin3標記的溶酶體數量肉眼可見地減少，溶酶體的損傷程度降低。

圖注：重合部分（紅色）表示出現溶酶體損傷，Z1-Z7為單個溶酶體的不同平面

而且，這種自噬導致溶酶體損傷的現象，除了在線蟲中觀察到外，在實驗室培養的人類和小鼠細胞中，同樣得到了證實。

圖注：3T3（小鼠細胞）、C3H/10T1/2（小鼠細胞） 和 ARPE-19（人細胞），P為增殖狀態、Q為靜息狀態。藍色越多代表溶酶體損傷越強

這下證據鏈就閉環了：巨自噬就是導致靜止細胞溶酶體損傷的真兇。

修復、協同

受損的溶酶體不僅處理垃圾的效率低下，更可能影響細胞感知營養、調控關鍵生長信號（如mTORC1通路）的能力，讓整個恢復的過程卡殼。那細胞就沒有相應的修復機制，只能坐視不管嗎？顯然是有的。第一個解決方法是：通過IRE-1/XBP-1信號通路進行修復。

IRE-1/XBP-1是幫助細胞從長期靜止到復蘇的關鍵信號通路,它能重新激活細胞感知營養和生長因子的關鍵通路—mTORC1通路，恢復細胞增長。

圖注：缺乏IRE-1或XBP-1的線蟲，在給予食物后它們絕大多數都無法像正常細胞那樣重新啟動發育，左上角縱坐標表示能夠從L1期停滯狀態恢復并繼續發育的動物的百分比

除了喚醒沉睡細胞，IRE-1/XBP-1還有另一層身份：修復受損溶酶體。研究表明，在長時間的休眠中蘇醒后，功能正常的線蟲能通過IRE-1通路，有效清除溶酶體上的損傷標記（Galectin3點狀體）和內部累積的蛋白質垃圾。

更重要的是，IRE-1還能確保溶酶體膜上的蛋白能保質保量地生長、成熟，就比如負責溶酶體消化的CPL-1蛋白。相比之下，缺乏IRE-1的線蟲，在修復與再生中均出現明顯缺陷，導致它們溶酶體在經歷長期休眠壓力后，無法恢復正常功能。

圖注：突變體ire-1線蟲在重新喂食后，其溶酶體功能無法恢復

除了IRE-1/XBP-1信號通路的修復外，還有另一條路子：“1+1>2”的協同效應……這從何而來？科學家們發現，無論是單獨抑制巨自噬（atg-9突變），還是單獨增強溶酶體功能（過表達HLH-30），都只能帶來有限的、部分的恢復（下圖藍、綠色）。

圖注：縱坐標表示能夠從L1期停滯狀態恢復并繼續發育的動物的百分比

然而，當這兩種方法同時實施——一邊適度抑制巨自噬，另一邊增強溶酶體功能后，這些線蟲的“喚醒”能力得到了驚人的、近乎完全的拯救，其恢復發育的速度遠超任何單一干預措施，幾乎達到了正常野生型的水平（上圖紫色）。

最后總結，靜止細胞的再激活（重新進入細胞周期）能力受到一個內在因素的限制—巨自噬過程本身會導致溶酶體損傷，使得細胞難以“蘇醒”。而要克服這個障礙，細胞需要依賴IRE-1/XBP-1信號通路來修復受損的溶酶體，恢復其正常功能，讓細胞順利過渡至增殖狀態。

圖注：本文機制圖

時光派點評

與平時我們認為自噬抗衰略有不同，本次的研究揭示了自噬在特定細胞狀態（靜止）下的復雜性—其作用可能并非是全然的有益。過度自噬通過損傷溶酶體，反而阻礙了細胞的再生潛力。

不過，這并不意味著要全盤否定自噬的益處，未來的抗衰策略，我們可能需要更加關注細胞的狀態。尋找自噬與溶酶體處理能力之間的平衡點。

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