前言

ROS1陽性是非小細胞肺癌（NSCLC）中非常獨特且少見的一類關鍵分子亞型，ROS1-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如恩曲替尼等藥物的出現，極大地提高了ROS1陽性晚期NSCLC患者的療效，但其用于圍術期治療階段的療效尚未可知。近日，北京大學腫瘤醫院陳克能教授團隊在《Lung Cancer》雜志上發表了一篇病例文章，該文章報道了一例ROS1陽性局部晚期（IIIA-N2）NSCLC典型病例，通過采用恩曲替尼新輔助治療成功降期后完整切除，術后病理證實轉移淋巴結轉陰，原發瘤70%的腫瘤消失。無事件生存期（EFS）已超過18個月[1]。據悉，這是首次報道恩曲替尼圍術期治療ROS1陽性局部晚期NSCLC患者的病例。醫脈通特邀中山大學附屬腫瘤醫院龍浩教授對該病例進行分享與剖析，以期為可切除ROS1陽性NSCLC的圍術期治療提供新的思路和臨床實踐參考，共同推動肺癌治療的進步。

踏浪前行

ROS1-TKI恩曲替尼圍術期治療實錄

該患者，女性，53歲，存在家族腫瘤史，因“間斷胸悶”就診，不吸煙。胸部增強CT示：右肺上葉可見直徑約3.5cm的實性腫物，未見腫大淋巴結（短徑均小于1cm）。PET提示：胸腔外未見高代謝病灶，右肺上葉腫物SUVmax 19.1，2R組SUVmax 16，10R淋巴結SUVmax 10。頭顱MR未見異常。CT引導下肺穿刺活檢為“腺癌”，基因檢測示SLC8A3-ROS1融合突變。纖維支氣管鏡（FOB）段支氣管以上氣道腔內無異常，FOB/超聲支氣管鏡引導下的經支氣管針吸活檢術(EBUS-TBNA)活檢2R和10R淋巴結為腺癌轉移。2023年6月確診為右肺上葉腺癌/IIIa-N2期（AJCC 8th，cT2aN2M0，IIIA期）伴ROS1突變陽性。

經多學科小組（MDT）討論與既往臨床經驗，N2陽性的患者直接接受手術切除往往表現出不理想的結果，為了降低腫瘤分期并延長生存期，可選擇新輔助治療與輔助治療相結合的方案，結合該例患者的檢查結果，術前推薦給予新輔助化療聯合免疫治療。然而，患者及其家屬拒絕接受化療。經醫生與患者充分溝通，推薦患者可接受ROS1-TKI新輔助治療，當時國內已獲批兩種ROS1-TKI——克唑替尼和恩曲替尼，在醫生向患者詳細介紹了這兩種藥物的特點后，患者結合藥物靶點、療效和安全性最終選擇了接受恩曲替尼進行新輔助治療（600 mg 口服，每日一次）。

治療1個月后CT示：右肺上葉病灶由3.5cm縮小至2.2cm，淋巴結縮小50%（圖1）。繼續恩曲替尼治療3個月后CT再評效：右肺上葉腫物縮小至1.5cm，解剖學無可行EBUS的淋巴結。PET再評估提示仍無胸外病灶，右肺上葉腫物SUVmax 從19.1降至3.4，縱隔及右肺門淋巴結SUVmax 從16降至2.9（圖2）。無肺外病變證據，治療后分期ycT1bN0M0, IA期（AJCC 8th）。治療期間患者有II級體重增加及面部水腫，未發現3級及以上不良事件（AE）。

圖1. 恩曲替尼治療前(A)和治療后(B, C)右上葉病灶的增強CT圖像

圖2. 恩曲替尼治療前（A, B, C, D）和治療后（E, F, G, H）右上葉及淋巴結病灶的PET/CT圖像

MDT團隊討論后建議手術切除，不停恩曲替尼治療。患者同意后于2023年11月16日行電視輔助胸腔鏡手術（VATS）右肺上葉切除、縱隔淋巴結清掃術。手術時長1小時45分鐘，術中出血量約50ml，術中無特殊事件。術后病理報告示：瘤床最大徑為3cm，腫瘤殘留約30%，淋巴結未見轉移（No.2R 0/2，No.2R+4R 0/8，No.7 0/11，No.10 0/3，No.11s 0/1，No.12 0/3，No. 13 0/3）（圖3），標本所有切緣陰性。病理分期ypT1cN0M0，IA3（AJCC 8th）。基因檢測仍發現CD74-ROS1基因融合突變，多學科討論后建議患者術后繼續輔助恩曲替尼治療。術后1個月和6個月時，最小殘留病灶（MRD）動態監測均顯示陰性結果。在末次隨訪（2025年2月）中，患者接受了約15個月的恩曲替尼輔助治療，未發現腫瘤復發或轉移。

圖3. 恩曲替尼治療前（A, C, E）和治療后（B, D, F）組織學或細胞學病理結果

圍術期治療的安全性是另一個醫患關注的關鍵問題。該病例結果顯示，恩曲替尼新輔助治療并未給手術切除帶來更多挑戰，手術的所有步驟均順利完成，未發生任何新輔助治療引起的水腫、瘢痕或纖維化。此外，患者在整個恩曲替尼圍術期治療期間（18個月）均保持良好的耐受性，僅出現2級疲勞、水腫和體重增加，未發生任何3級或以上的不良事件。該病例強調了恩曲替尼作為ROS1陽性NSCLC新輔助治療的應用潛力，顯示出良好的臨床結果和可控的安全性。

專家點評

龍浩教授：

在肺癌靶向治療的蓬勃發展下，ADAURA和ALINA研究分別通過驗證EGFR-TKI和ALK-TKI在NSCLC術后輔助治療中的生存獲益，確立了可切除IB-IIIA期NSCLC輔助靶向治療的標準模式[2,3]。相較于術后輔助治療，新輔助治療具有獨特的臨床價值：首先，新輔助治療可通過術前縮小腫瘤體積實現降期，進而提高R0切除率并保留更多肺功能；其次，早期系統治療可清除微轉移灶，有助于延緩復發、延長生存期；再者，術前治療的病理緩解深度為評估藥物敏感性提供實時動態指標，具有預后預測價值[4]。因此，靶向治療在新輔助治療階段的探索是NSCLC發展的必然趨勢。

在NSCLC少見靶點的探索中，ALK-TKI新輔助治療已初見成效。2023 WCLC大會報告了II–III期可切除NSCLC患者NAUTIKA1研究中ALK融合隊列的更新數據，阿來替尼新輔助治療的主要病理緩解（MPR）率達66.7%，病理完全緩解（pCR）率達33.3%，初步結果令人鼓舞[5]。2025 ELCC大會報告了一項雙中心回顧性隊列分析，共9例IIB-IIIB期ALK陽性NSCLC患者接受阿來替尼新輔助治療，所有患者均進行了R0切除，MPR率為55.6%，pCR率為33.3%。術后所有患者均繼續接受阿來替尼輔助治療，截至投稿時EFS時間為14-62個月，未出現患者復發、轉移或死亡以及≥3級不良事件，該結果提示阿來替尼是一種安全可行的圍術期治療方案[6]。

針對ROS1陽性NSCLC的圍術期靶向治療，雖缺乏前瞻性數據，但北京大學腫瘤醫院報告的這項病例提示，對ROS1陽性局部晚期NSCLC患者進行恩曲替尼新輔助治療，能夠有效消除淋巴結轉移，實現降期并順利完成R0切除，未給手術帶來相關的挑戰，術后繼續接受恩曲替尼輔助治療，可以降低復發風險、延長生存，目前該例患者的EFS已超過18個月，耐受性良好并且仍在持續獲益中。對于該例患者的輔助治療時長，可以考慮根據MRD監測和患者耐受性來確定治療時間。考慮到ROS1與ALK蛋白之間酪氨酸激酶結構域的同源性，恩曲替尼輔助治療時長更傾向于參考ALINA研究的結果，建議至少持續2年。期待未來有更多的數據或病例公布，為ROS1陽性NSCLC圍術期靶向治療提供更多參考依據。

專家簡介

陳克能 教授

• 北京大學教授，博士生導師，國務院特貼專家北京大學腫瘤醫院腫瘤科、胸外科主任醫師

• 中國抗癌協會食管癌專業委員會候任主委

• 中國抗癌協會縱隔腫瘤專業委員會副主委

• 中國抗癌協會非小細胞肺癌專業委員會常委

• 中國抗癌協會腫瘤與營養專業委員會常委

• 中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會常委

• 吳階平醫學基金會模擬醫學部胸外科專業委員會副主委

• 世界華人醫師協會胸部腫瘤專業委員會副主委

• 中國轉化醫學聯盟胸部腫瘤外科副主委

• 海峽兩岸醫藥衛生交流協會胸外科專業委員會副主委

• 中國醫師協會第四屆胸外科醫師分會副會長

• American Association for Thoracic Surgery（AATS）Active Member, Membership Committee Member, and the former Board Director,The Fellow of Royal College of Surgeons of England（FRCS）《中國肺癌雜志》副主編；《腫瘤綜合治療電子雜志》副主編；《腫瘤與營養雜志》副主編；《食管疾病》副主編；《腫瘤防治研究》副主編；《The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，JTCVS》編委 ；《The Annals of Thoracic Surgery》編委 ；《Journal of Thoracic Disease》編委；《中華胃腸外科雜志》編委；《中華實驗外科雜志》編委；《中華胸心血管外科雜志》編委；《中國胸心血管外科臨床雜志》編委

專家簡介

龍浩 教授

• 中山大學腫瘤防治中心 胸外科

• 主任醫師，博士生/博士后導師

• 中山大學肺癌專家委員會 主任，首席專家

• 中山大學附屬腫瘤醫院 肺癌首席專家

• 英囯皇家外科學院 院士

• 吳階平基金會模擬醫學部胸外科專業委員會 主任委員

• 中國醫藥衛生事業發展基金會腫瘤數字治療專家委員會 主任委員

• 中國轉化醫學聯盟胸部腫瘤外科專業委員會 副主任委員

• ‘Thoracic Cancer’ 常務編委

• 中國肺癌雜志 常務編委

• 中國醫師協會胸科醫師分會肺癌專家委員會委員

參考文獻

1. Fan M, Yan W, Zhuo M, et al. Feasibility and safety of perioperative entrectinib in a patient with ROS1-positive locally advanced NSCLC: A case report. Lung Cancer. 2025 Mar 18;202:108501.

2. Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

3. Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.

4. Soh J, Hamada A, Fujino T, et al. Perioperative Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer with Immune Checkpoint Inhibitors. Cancers (Basel). 2021 Aug 10;13(16):4035.

5. J.M. LEE, E.M. Toloza, H.I. Pass, et al. NAUTIKA1 Study: Preliminary Efficacy and Safety Data with Neoadjuvant Alectinib in Patients with Stage IB-III ALK+ NSCLC. 2023 WCLC. Abstract P2.01-06

6. Liang Shi, et al. The Clinical Response and Safety of Neoadjuvant Alectinib in Lung Adenocarcinoma with ALK Rearrangement: A Two-Center Retrospective Study. 2025 ELCC. Abstract 164P.

編輯：Ari

審校：Ari

排版：Yian

執行：Faline

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