北京大學(xué)第三醫(yī)院唐熠達(dá)教授團(tuán)隊(duì)近期于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)心臟病學(xué)雜志》(JAMA Cardiology)發(fā)表了一項(xiàng)創(chuàng)新性研究，揭示了同時(shí)降低甘油三酯（TG）治療靶點(diǎn)(APOC3)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)治療靶點(diǎn)水平可能為心血管疾病患者帶來(lái)額外獲益，疊加效應(yīng)使冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低10%。

研究背景

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為“壞膽固醇"，是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。盡管目前有多種降LDL-C的藥物選擇，如他汀類(lèi)藥物和PCSK9抑制劑，但臨床數(shù)據(jù)顯示，即使聯(lián)合使用這些藥物，ASCVD患者的LDL-C達(dá)標(biāo)率僅約為60%。更重要的是，即便那些LDL-C達(dá)標(biāo)的患者仍存在心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)，特別是TG水平較高的患者。

載脂蛋白C3(APOC3)是調(diào)控TG代謝的關(guān)鍵蛋白，多項(xiàng)研究已證實(shí)APOC3抑制劑能顯著降低TG而，這類(lèi)藥物對(duì)長(zhǎng)期心血管獲益以及與現(xiàn)有降LDL-C藥物的協(xié)同效應(yīng)尚未明確。

研究設(shè)計(jì)

研究團(tuán)隊(duì)使用了英國(guó)生物樣本庫(kù)的數(shù)據(jù)，納入超過(guò)40.1萬(wàn)名受試者(女性占54.0%)，平均年齡56.9歲。這些受試者基線(xiàn)時(shí)的平均LDL-C水平為3.58 mmol/L(邊緣升高)，中位TG水平為1.50 mmol/L(理想水平)。

研究受試者基線(xiàn)特征

研究采用孟德?tīng)栯S機(jī)化設(shè)計(jì)，評(píng)估了基于遺傳因素預(yù)測(cè)的三個(gè)血脂靶點(diǎn)水平——APOC3、PCSK9和HMGCR(他汀類(lèi)藥物靶點(diǎn))與血脂、脂蛋白以及臨床結(jié)局之間的因果關(guān)聯(lián)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)2×2析因孟德?tīng)栯S機(jī)化分析，評(píng)估了APOC3與LDL-C靶點(diǎn)同時(shí)降低對(duì)血脂變化和冠心病風(fēng)險(xiǎn)的影響。

研究中位隨訪(fǎng)時(shí)間為12.5年，共記錄25199例冠心病病例和30189例2型糖尿病病例。

主要研究發(fā)現(xiàn)

APOC3降低的獨(dú)立效應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，基于遺傳因素預(yù)測(cè)的APOC3水平降低與多項(xiàng)血脂指標(biāo)改善相關(guān)：TG、LDL-C、總膽固醇、殘余膽固醇和ApoA水平降低，而HDL-C水平升高。

更重要的是，基于遺傳因素預(yù)測(cè)的APOC3水平降低與冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低4%(OR 0.96)和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低3%(OR 0.97)顯著相關(guān)。

相同效價(jià)的心血管保護(hù)作用

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)按照ApoB每降低10 mg/dL標(biāo)準(zhǔn)化后，基于遺傳因素預(yù)測(cè)的APOC3和PCSK9水平降低對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用幾乎相同：

• APOC3水平降低：冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低30%(OR 0.70)

• PCSK9水平降低：冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低29%(OR 0.71)

這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床意義，表明針對(duì)TG的治療可能與現(xiàn)有降LDL-C治療具有相似的心血管保護(hù)效應(yīng)。

聯(lián)合治療的疊加效應(yīng)

研究的核心發(fā)現(xiàn)是APOC3與LDL-C靶點(diǎn)水平同時(shí)降低時(shí)對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的疊加保護(hù)作用：

APOC3與PCSK9聯(lián)合：

• 僅APOC3水平降低：冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低4%(OR 0.96)

• 僅PCSK9水平降低：冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低7%(OR 0.93)

• 兩者同時(shí)降低：冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低10%(OR 0.90)

APOC3與HMGCR聯(lián)合：

• 僅HMGCR水平降低：冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低3%(OR 0.97)

• APOC3和HMGCR同時(shí)降低：冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低7%(OR 0.93)

這些結(jié)果表明，靶向降低TG和LDL-C的聯(lián)合治療策略可能比單一治療提供更大的心血管保護(hù)作用。

對(duì)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響

研究也揭示了不同治療靶點(diǎn)對(duì)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響:

• APOC3水平降低：糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低3%

• HMGCR水平降低：糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加5%

• 兩者同時(shí)降低：對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響(OR 1.01)

該研究為同時(shí)靶向降低APOC3和LDL-C相關(guān)靶點(diǎn)的聯(lián)合治療策略提供了強(qiáng)有力的遺傳學(xué)證據(jù)，表明這種聯(lián)合治療方法可能比單藥治療在改善血脂譜和降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)方面更為有效。

目前，針對(duì)APOC3的多種抑制劑正在臨床試驗(yàn)中，本研究結(jié)果為這些新型藥物與傳統(tǒng)降LDL-C藥物的聯(lián)合使用提供了理論基礎(chǔ)，未來(lái)聯(lián)合治療策略有望成為管理心血管疾病患者殘留風(fēng)險(xiǎn)的重要方法，為心血管疾病的精準(zhǔn)治療開(kāi)辟新途徑。

Wang W, Li R, Song Z, et al. Joint Associations of APOC3 and LDL-C–Lowering Variants With the Risk of Coronary Heart Disease[J]. JAMA cardiology, 2025.

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