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撰文： 福建醫(yī)科大學(xué) YANG

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

引言

今日分享一則干細(xì)胞外泌體治療系統(tǒng)性硬化病（SSc）肺損傷的案例。一位55歲的女性患者，有10年的SSc病史，呼吸急促和干咳加重超過(guò)5年。由于傳統(tǒng)免疫抑制劑治療一段時(shí)間后，沒(méi)有觀察到癥狀的改善，并且疾病進(jìn)展。因此，研究團(tuán)隊(duì)決定用胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（PMSC-EVs）進(jìn)行治療。

接受干預(yù)后，患者的臨床癥狀明顯改善，呼吸困難和干咳減少，并且不再需要吸氧。復(fù)查胸部CT結(jié)果顯示毛玻璃樣實(shí)變和纖維化改變明顯減少。

這則案例是第一次將PMSC-Evs用于治療SSc所致間質(zhì)性肺病（ILD）患者的病例。

系統(tǒng)性硬化癥（俗稱“硬皮病”）是一種罕見的慢性自身免疫病，主要特點(diǎn)是皮膚變硬變厚，但它的影響遠(yuǎn)不止皮膚——還會(huì)傷害內(nèi)臟器官，比如肺、心臟、消化道和腎臟。

約80%的患者會(huì)發(fā)展為間質(zhì)性肺病（ILD），導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性惡化，且不可逆。

傳統(tǒng)治療手段為免疫抑制劑為主，療效有限，且副作用明顯，雖然在一定程度上減緩了進(jìn)展，但不能有效抑制纖維化過(guò)程。

日期，《Respiratory Medicine Case Reports》期刊報(bào)道了1例創(chuàng)新療法：通過(guò)胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體/細(xì)胞外囊泡（PMSC-EVs）成功改善SSc合并ILD患者的肺部癥狀[1]。這一案例為系統(tǒng)性硬化病治療提供了新思路。

55歲患者，擁有10年病史，呼吸急促及干咳超過(guò)5年

一位55歲的女性，有10年的SSc病史，呼吸急促和干咳加重超過(guò)5年。根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的分類，她被診斷為SSc。

在就診時(shí)，她有干咳和慢性進(jìn)行性呼吸困難（NYHA 4級(jí)）。此外，她不能進(jìn)行日常活動(dòng)，需要在家中進(jìn)行輔助供氧治療。其肺功能測(cè)試顯示為嚴(yán)重限制性模式（預(yù)計(jì)FEV 1值= 49%，預(yù)計(jì)FVC = 45%，F(xiàn)EV 1/FVC = 113%）。

胸部CT掃描（如下圖）顯示彌漫性磨玻璃樣實(shí)變伴胸膜下網(wǎng)狀影和纖維化改變。此外，肺動(dòng)脈主干擴(kuò)張（33 mm），其他檢查結(jié)果未見特殊，結(jié)合既往病史和當(dāng)前病情，診斷為系統(tǒng)性硬化病（SSc）引起的間質(zhì)性肺病（ILD）。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

全球首例：用胎盤干細(xì)胞外泌體來(lái)干預(yù)系統(tǒng)性硬化病肺損傷

由于傳統(tǒng)免疫抑制劑治療一段時(shí)間后，沒(méi)有觀察到癥狀的改善，并且疾病進(jìn)展。因此，該研究團(tuán)隊(duì)決定用胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體/細(xì)胞外囊泡（PMSC-EVs）進(jìn)行治療。據(jù)悉，這是第一例將PMSC-Evs用于治療SSc所致ILD的患者的病例。

在經(jīng)過(guò)一系列檢查評(píng)估合格后，采用了三個(gè)劑量的PMSC-EVs（0.8–1.2 × 109微粒/kg）通過(guò)外周通路靜脈給藥。

結(jié)果顯示，患者對(duì)治療耐受良好，未出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、免疫相關(guān)反應(yīng)、肝腎功能不全及皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)。

48小時(shí)后重復(fù)兩次類似注射，連續(xù)兩天，四周后連續(xù)三天注射三次PMSC-Evs。

病情穩(wěn)定出院后，她在研究團(tuán)隊(duì)的風(fēng)濕病門診連續(xù)隨訪了12個(gè)月。

療效顯著：患者肺功能與生活質(zhì)量雙提升

據(jù)患者自我描述，接受胎盤干細(xì)胞外泌體治療后，她的臨床癥狀明顯改善，呼吸困難和干咳減少，并且不再需要吸氧。

在第一個(gè)療程后約兩個(gè)月復(fù)查胸部CT，結(jié)果顯示毛玻璃樣實(shí)變和纖維化改變明顯減少（如下圖）。肺功能檢查沒(méi)有顯示出顯著的變化（預(yù)計(jì)FEV 1值= 47%，預(yù)計(jì)FVC = 44%，F(xiàn)EV 1/FVC = 111%）。體格檢查顯示肺部濕羅音減少。目前，該患者仍在接受后續(xù)隨訪。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

干細(xì)胞外泌體治療多發(fā)性硬化癥的潛在機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（MSC-EVs），含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA、microRNA等，可以轉(zhuǎn)移到受損的受體細(xì)胞，具有抗炎作用，并誘導(dǎo)修復(fù)過(guò)程。

越來(lái)越多的證據(jù)表明[2-3]，MSC EV可能在免疫耐受-自身免疫平衡中具有獨(dú)特的作用。先前對(duì)SSc動(dòng)物模型的研究顯示了MSC-EVs治療在愈合皮膚和肺纖維化方面的益處。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[2]

小結(jié)

間質(zhì)性肺病作為系統(tǒng)性硬化癥的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，一直是臨床治療的難點(diǎn)。由于間質(zhì)性肺病的病理機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫異常、纖維化進(jìn)程等多個(gè)環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)治療方法在控制病情進(jìn)展、改善肺功能方面效果欠佳，患者預(yù)后往往不容樂(lè)觀。近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)研究的深入，干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡因其獨(dú)特的生物學(xué)特性展現(xiàn)出治療潛力。這類納米級(jí)囊泡不僅具備抗炎、免疫調(diào)節(jié)功能，還具有精準(zhǔn)遞送，免疫原性低等優(yōu)勢(shì)。未來(lái)隨著多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展，有望進(jìn)一步推動(dòng)這一類創(chuàng)新療法的發(fā)展，為系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)間質(zhì)性肺病患者提供新的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] Assar S, Mohammadzadeh D, Norooznezhad AH, et al. Improvement in the clinical manifestations of interstitial lung disease following treatment with placental mesenchymal stromal cell extracellular vesicles in a patient with systemic sclerosis: A case report. Respir Med Case Rep. 2023;46:101923. Published 2023 Oct 2. doi:10.1016/j.rmcr.2023.101923

[2] Colletti M, Galardi A, De Santis M, et al. Exosomes in Systemic Sclerosis: Messengers Between Immune, Vascular and Fibrotic Components?. Int J Mol Sci. 2019;20(18):4337. Published 2019 Sep 4. doi:10.3390/ijms20184337

[3] Maria AT, Toupet K, Maumus M, et al. Human adipose mesenchymal stem cells as potent anti-fibrosis therapy for systemic sclerosis. J Autoimmun. 2016;70:31-39. doi:10.1016/j.jaut.2016.03.013

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