壓力大，毀腸道，這件事兒相信很多人都能共情。最經典的場景，那必須是臨考試、演講、匯報前，肚子先不爭氣地掉鏈子帶我們臨陣脫逃，去廁所冷靜一下。

近日，中國科學院上海營養與健康研究所秦駿、上海交通大學基礎醫學院韓齊、上海同濟大學附屬楊浦醫院林謀斌、中國科學院上海免疫與感染研究所蘇梟聯手合作，找到了壓力迫害腸道的一個全新機制。論文于近日發表在Cell Stem Cell期刊上。

他們發現，慢性壓力通過激活迷走神經背側運動核（DMV），能夠引起膽堿能腸神經的過度反應并釋放大量乙酰膽堿（ACh），從而干擾腸道的再生功能，導致腸道干細胞的自我更新和增殖能力下降，并表現為衰老表型。這為理解慢性壓力如何通過神經系統影響腸道健康提供了新的視角，也為慢性壓力相關腸道疾病的治療提供了潛在的神經干預策略。

眾所周知，慢性壓力不僅對心理健康產生重大影響，還會導致一系列生理疾病，尤其是腸道健康問題，諸如炎癥性腸病（IBD）、腸易激綜合癥（IBS）等，具體的病理機制仍在探索之中。近年來，腦腸軸作為一種復雜的生物學通路，成為了探討壓力對腸道功能影響的重要研究方向。

這次，為找到慢性壓力迫害腸道的新證據，研究團隊采用三種常用的慢性壓力模型進行研究，包括電擊刺激（ES）、社交挫敗（SD）和不可預測的慢性壓力（CUS）。這些方法能夠模擬人類在日常生活中所遭遇的壓力，實驗小鼠在暴露于這些壓力后，表現出了典型的壓力反應，例如行為焦慮、體重下降等。

研究團隊觀察到，慢性壓力對腸道形態結構產生了負面影響，導致小鼠腸道的整體長度縮短，腸道隱窩高度降低，絨毛長度略微縮短。組織學分析、單細胞RNA測序等結果更揭示了腸道所受的“內傷”，顯示腸道干細胞（ISCs）的數量顯著減少，其干性和增殖相關基因表達下調、衰老相關基因上調，轉錄組特征與自然衰老小鼠高度相似，說明慢性壓力通過某種機制加速了小鼠腸道干細胞的衰老和功能衰退。

慢性壓力損害了小鼠的腸道干細胞干性以及腸道形態結構

為驗證慢性壓力對ISCs功能的影響，研究團隊采用了類器官培養系統以排除體內復雜微環境的干擾。他們將小鼠的腸道干細胞分離出來并進行三維培養，發現壓力暴露小鼠的腸道干細胞形成類器官的能力顯著下降，向不同類型腸上皮細胞的分化功能受損，證實壓力損害了腸道干細胞的干細胞特性。

在明確壓力信號如何從大腦傳遞至腸道時，研究團隊經過一系列驗證，并使用偽狂犬病病毒（PRV）逆行追蹤技術繪制連接大腦和腸道的神經通路，排除了免疫細胞、腸道菌群、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、交感神經在其中的主導作用。最終結果鎖定于副交感神經，顯示慢性壓力會激活小鼠的副交感神經中樞，手術切斷小鼠的迷走神經（屬于副交感神經）能夠恢復腸道干細胞的增殖數量和自我更新能力。

尋找壓力損害腸道干細胞的神經通路

對機制進行探索后，研究人員表明，慢性壓力通過激活大腦中央杏仁核（CeA）到迷走神經背側運動核（DMV）的通路，促使迷走神經過度興奮。這些神經信號傳遞到腸道后，刺激腸壁內的膽堿能神經元釋放大量乙酰膽堿（ACh）。

乙酰膽堿作用于腸道干細胞表面的M3型受體（CHRM3），觸發細胞內鈣離子信號和p38 MAPK通路持續激活。p38的過度活化一方面通過p53依賴的途徑使干細胞停滯在細胞周期的G0期，另一方面通過磷酸化線粒體分裂蛋白DRP1導致線粒體碎片化和能量代謝障礙，最終引發腸道干細胞衰老樣表型，表現為干性喪失、增殖能力下降和分化缺陷。

機制和研究結果總結

使用化學遺傳學技術抑制DMV神經元的活動，能夠恢復腸道干細胞的功能，提示CeA-DMV通路的抑制可能成為一種治療慢性壓力相關腸道疾病的潛在策略。另外，類器官培養實驗結果顯示，外源性添加ACh類似物卡巴膽堿可模擬壓力效應，導致類器官生長受限；反之，p38抑制劑adezmapimod則能恢復壓力暴露小鼠來源類器官的增殖和分化潛能。

為了給臨床轉化提供證據，研究團隊獲取臨床樣本進行分析。由于一般人群的腸道組織不易獲取，研究團隊收集了45例結直腸癌患者的癌旁正常腸道組織和血清，并根據焦慮、抑郁、失眠的測試量表結果，將他們分為壓力組和非壓力組。結果顯示，壓力大的人腸道中皮質醇和乙酰膽堿水平顯著升高，同時腸道干細胞的干性和增殖相關基因表達減少、衰老相關基因表達增加，腸道中p38信號增強，這些都與小鼠實驗結果一致。

壓力迫害我們的腸道干細胞

總而言之，該研究揭示了慢性壓力通過副交感神經影響腸道的新機制，獨立于傳統的HPA軸、免疫細胞、腸道菌群的作用。調節副交感神經系統的活性，可能成為治療壓力引起的腸道疾病的有效策略。未來的研究應進一步探索這些機制是否與自然衰老過程重疊，以及如何具體調控這些神經通路以改善腸道健康。

當然，個體也需要學會調節精神狀態，掌握壓力管理技巧，如冥想、瑜伽和深呼吸，以減輕壓力對腸道的負面影響。如果過于嚴重，還需要通過專業的機構干預，采用認知行為療法等心理治療方法處理壓力，改善腸道癥狀。保持心理健康，也是保護腸道健康的重要一步。

資料來源：奇點網、央廣網

（大眾新聞記者 黃鑫 整理）