研究背景

原發性中樞神經系統（CNS）腫瘤可擴散至腦組織、腦膜和脊髓以外，形成神經外轉移（Extraneural metastases，ENM）。目前ENM的發展機制尚不明確，部分原因是報道的發病率存在較大差異。據文獻記載，ENM的發病率在0.1%至3.7%之間。在成人和兒童病例中，發生ENM的最常見原發性腫瘤類型也有所不同。成人患者中，膠質母細胞瘤和髓母細胞瘤最常發生ENM，而兒童患者則以髓母細胞瘤和生殖細胞瘤為主。ENM的確切發生機制尚未完全闡明，但通常出現在開顱手術或分流術后。在這兩種手術中，惡性腫瘤細胞可能在術中暴露于腦膜外組織，從而導致腫瘤擴散。分流在ENM的發生中可能尤為關鍵，因為部分研究發現轉移部位與分流管尖端的位置存在關聯。分流術常用于治療原發性CNS腫瘤引起的腦積水，但通過分流術轉流腦脊液（CSF）時，CSF中的腫瘤細胞可能因此獲得向神經軸外擴散的途徑。盡管存在這些風險，分流術仍是大多數CNS腫瘤相關腦積水的首選治療方案。雖然已有關于分流術后ENM的個案研究或系列報道，但目前對ENM高危患者群體的認識仍不充分，也缺乏針對這類患者最佳治療策略的綜合評估。本文通過綜述CNS腫瘤分流術后ENM的相關文獻，探討分流術對高危患者群體的潛在影響。

材料與方法

本系統評價嚴格遵循PRISMA（系統評價與薈萃分析優先報告項目）指南實施。通過PubMed、Google Scholar數據庫及文獻引文追溯（截至2018年1月），研究者對經分流術發生原發性中樞神經系統腫瘤顱外轉移（ENM）的報道進行了文獻檢索。檢索詞組合包括"extraneural metastasis"、"shunt"、"primary CNS tumors"及其同義詞。納入標準為：經病理確診的原發性中樞神經系統腫瘤患者，且具有影像學或病理學證實的與分流術相關的顱外轉移證據。對于黑色素瘤等罕見原發性中樞神經系統腫瘤的報道，若同時滿足以下條件則予納入：經組織學診斷證實為中樞神經系統原發、全身檢查未發現其他原發灶、分流路徑可見明確種植證據。若病例同時存在腦/脊柱轉移和顱外轉移，仍予納入。非英文出版物若提供英文數據則同樣納入。數據采集內容包括：性別、種族、年齡、組織學診斷、原發腫瘤部位、檢測方法、治療方案、分流器類型、分流期間是否存在殘留/復發的中樞神經系統腫瘤、原發腫瘤治療至發現顱外轉移的時間間隔、分流術至發現顱外轉移的時間間隔、顱外轉移的檢測方法、軟腦膜受累情況、轉移部位、轉移灶治療方式、發病后總生存期、分流術后生存期，以及原發腫瘤與轉移灶的免疫組化特征。數據直接提取自已發表報告或根據原始數據計算得出。描述性統計量以均值、中位數及范圍表示。

研究結果

初步檢索共獲得1187篇文獻，經標題和摘要篩選后排除1070篇，剩余117篇進行全文評估，最終排除25篇，納入92篇文獻（圖1）。本綜述最終涵蓋106例病例，數據來源于1954—2017年間發表的91篇病例報告和1篇病例系列研究。

圖1 PRISMA研究選擇流程圖

人口統計學特征

在106例與分流術相關的原發性顱內腫瘤神經外轉移（ENM）病例中：性別分布：男性55例，女性41例，未報告性別者10例（男女比例1.3:1）。年齡分布：確診年齡范圍：7周齡至84歲。73%（71例）為<18歲患者，平均確診年齡15歲（中位數13歲），9例未報告年齡。種族分布：90例（85%）未報告種族。在已報告的病例中：白人37%，黑人或非裔美國人25%，西班牙裔或拉丁裔19%，亞裔19%（詳見表1）。

表1人口統計學特征

臨床特征

導致神經外轉移（ENM）最常見的腫瘤類型為生殖細胞瘤（24%）、髓母細胞瘤（21%）和膠質母細胞瘤（11%）（表2）。在92例病例中，分流術期間已知存在殘留或復發的CNS腫瘤；1例未發現CNS腫瘤，另有13例未記錄或無法獲取英文的CNS腫瘤狀態。僅1例患者在分流術前通過影像學確認CNS腫瘤完全切除且無復發，但該患者直至分流術后才開始原發性CNS腫瘤的放療。

表2腫瘤診斷與數量（百分比）

原發性腫瘤治療后出現腦外轉移的平均時間為26個月（中位數13個月），而分流術后腦外轉移的平均時間為16個月（中位數10個月）。不同腫瘤類型的分流術后轉移時間存在差異（表3）：生殖細胞瘤平均27個月（中位數26個月），髓母細胞瘤18個月（中位數10個月），膠質母細胞瘤9個月（中位數8個月）。

表3臨床特征

表4分流類型

大多數病例（95例）采用腦室-腹腔（VP）分流術，10例采用腦室-心房（VA）分流術，其中5例單獨使用VA分流，4例在病程中聯合使用VA與VP分流，1例聯合使用VA與腰大池-腹腔（LP）分流（表4）。單純VA分流病例的轉移平均時間為3個月（中位數3個月），VA聯合VP/LP分流病例為9個月（中位數9個月），而單純VP分流病例為18個月（中位數11個月）。轉移部位總結見表5。

表5轉移的位置

腹膜是最常見的轉移部位（占ENM病例的88%）。髓母細胞瘤最易轉移至骨骼（41%），占所有骨轉移病例的64%；其他腫瘤更多累及內臟，膠質母細胞瘤的轉移以腹膜為主（83%）（表3）。單純VA分流病例中，淋巴結轉移率（40%）和骨轉移率（40%）顯著高于整體水平（分別為13%和14%）（表4）。在影像學或尸檢結果明確的病例中，48%存在軟腦膜播散，37%出現腦或脊髓轉移。膠質母細胞瘤的軟腦膜受累率（63%）和神經轉移率（50%）高于生殖細胞瘤（分別為13%和17%）及髓母細胞瘤（分別為50%和30%）（表3）。

腫瘤治療

33例原發性腫瘤接受部分手術切除，23例實現全切，1例切除范圍不明，43例未行切除，6例未報告切除信息。79例接受某種形式的放療，30例接受化療。

生存期

從原發性腫瘤發病起的總體平均生存時間為26個月（中位數13個月，范圍2個月至22年）。兒童患者平均生存期30個月，成人患者15個月。分流術后的總體平均生存時間為13個月（中位數9個月，范圍1天至13年）。生殖細胞瘤患者分流術后平均生存20個月，髓母細胞瘤16個月，膠質母細胞瘤10個月，VA分流病例平均生存7個月。截至文獻發表時，28例患者存活，55例死亡，23例結局未知。存活病例中生殖細胞瘤占50%（分流術后17-84個月），髓母細胞瘤占18%（分流術后17-70個月）。

自20世紀50年代以來，文獻已記錄了與分流治療原發性中樞神經系統（CNS）腫瘤相關的轉移現象。早期為減少顱外轉移（ENM）曾嘗試使用微孔過濾器，但因堵塞率過高而被棄用。目前的研究重點應轉向理解分流術導致ENM的風險因素。通過分流發生的顱外轉移可見于各年齡段患者及多種腫瘤類型，但其風險因素和臨床意義尚未明確。本文為這一現象的人口學及臨床特征提供了重要見解。

兒童患者的告發性

本研究發現，73%的ENM病例為18歲以下兒童。兒童ENM高發可能與其腫瘤病理特點相關：后顱窩腫瘤多見：兒童腫瘤更易位于后顱窩并阻塞腦室系統，導致腦積水風險高于成人，因此更需分流術，間接增加ENM概率。生存期更長：兒童腫瘤（如髓母細胞瘤、生殖細胞瘤或毛細胞型星形細胞瘤）侵襲性較低，10年生存率可達92%，而成人患者常見膠質母細胞瘤等高度惡性腫瘤，中位生存期僅15個月。較長的生存期可能使轉移細胞有更長時間增殖至可檢測水平。

常見腫瘤類型與預后

最常報道與分流術相關ENM的腫瘤包括：生殖細胞瘤（24%）：ENM發生率最高，但預后最佳，56%患者在報道時仍存活（分流術后17-84個月）。髓母細胞瘤（21%），膠質母細胞瘤（11%），生殖細胞瘤的高ENM發生率可能與其易阻塞腦脊液通路、導致梗阻性腦積水而需分流術有關。這一發現與2003年Rickert的綜述一致，該研究亦指出生殖細胞瘤是分流轉移最常見的腫瘤類型（占33.3%），但預后相對較好。

研究結論

盡管原發性中樞神經系統腫瘤相關腦積水患者在接受分流術后發生顱外轉移（ENM）是一種已知但罕見的并發癥，但其真實發生率及風險因素尚未完全明確。本綜述數據表明，對這類患者的分流術管理需注意以下關鍵點：高風險腫瘤的個體化決策：生殖細胞瘤、髓母細胞瘤和膠質母細胞瘤是最常出現分流相關ENM的腫瘤類型。對此類患者，應審慎評估分流術的必要性，并在術后實施系統監測。若存在軟腦膜或神經軸內轉移，需警惕ENM可能。分流方式的選擇：優先選擇非血管通路：在可行的情況下，應避免腦室-心房（VA）分流，而選擇腦室-腹腔或腦室-胸腔分流，因VA分流可能增加轉移風險并縮短生存期。內鏡下三腦室造瘺術（ETV）的替代價值：對于明確的梗阻性病變，ENM風險可作為選擇ETV而非分流術的參考依據。尤其對ENM高發的生殖細胞瘤患者，ETV的應用可能顯著降低轉移發生率。臨床監測意識：本研究表明，接受分流術的原發性CNS腫瘤患者可能出現顱外轉移。當患者出現疾病進展相關的臨床癥狀或體征時，應將ENM納入鑒別診斷。

參考文獻：Kali, Xu., Kay T, Khine., Yinn Cher, Ooi., Carolyn S, Quinsey.(2018). A systematic review of shunt-related extraneural metastases of primary central nervous system tumors. Clin Neurol Neurosurg,174. doi:10.1016/j.clineuro.2018.09.038