補(bǔ)體賽道已在悄然間變得火熱。

醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫顯示，從2023年到2024年，全球有8款補(bǔ)體藥物接連獲批上市，占到現(xiàn)有補(bǔ)體藥物總數(shù)的62%。

補(bǔ)體藥物研發(fā)如火如荼，其商業(yè)價值也在持續(xù)兌現(xiàn)，2024年全球補(bǔ)體藥物市場規(guī)模已擴(kuò)張至81.83億美元。在未來可預(yù)見的高增長態(tài)勢下，這一數(shù)字突破百億美元不在話下。

注：因Veopoz（Pozelimab）和Voydeya（Danicopan）未披露銷售額，Gohibic（vilobelimab）為2025年上市產(chǎn)品，Piasky（可伐利單抗）銷售額可忽略不計（0.18億美元），圖中未顯示以上產(chǎn)品。

適應(yīng)癥從罕見病向常見病逐步拓展是補(bǔ)體藥物市場規(guī)模不斷擴(kuò)張的源動力，并且這一趟應(yīng)用探索之旅還在開辟新的分支。近期，諾華的補(bǔ)體因子B（CFB）抑制劑伊普可泮在中美獲批C3腎小球病（C3G）適應(yīng)癥，這是該藥物繼IgA腎病后在腎病治療領(lǐng)域拿下的第2項適應(yīng)癥，也是補(bǔ)體藥物解鎖的第11塊疾病拼圖。

伊普可泮展現(xiàn)出的巨大潛力也吸引了眾多藥企紛紛進(jìn)入CFB賽道，Sefaxersen（羅氏）、HRS-5965（恒瑞醫(yī)藥）、HSK39297（海思科）和MY008211A（朗來科技）四款藥物已追趕至伊普可泮身后，準(zhǔn)備爭奪前三席位。

從罕見病到常見病，補(bǔ)體系統(tǒng)的成藥和開疆拓土之旅，正是一段制藥界“厚積薄發(fā)”的故事。

已獲批上市的補(bǔ)體藥物

緣起：諾獎成果打開免疫學(xué)新大門

補(bǔ)體（complement）的發(fā)現(xiàn)源于一場偶然。1895年，比利時免疫學(xué)家Jules Bordet在一次實驗中發(fā)現(xiàn)，血清中存在一種能夠輔助抗體殺傷霍亂弧菌（Vibrio cholerae）的熱不穩(wěn)定因子[1]，后來這種因子被命名為“補(bǔ)體”。這一發(fā)現(xiàn)為Jules Bordet贏得了1919年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的殊榮，也打開了免疫學(xué)研究的新維度。

在Bordet的開創(chuàng)性工作之后，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了30余種補(bǔ)體成分，并逐步揭示了補(bǔ)體系統(tǒng)的級聯(lián)反應(yīng)機(jī)制。簡而言之，補(bǔ)體主要通過經(jīng)典途徑、甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）途徑和旁路途徑激活，形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），進(jìn)而介導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生，從而清除病原體。

補(bǔ)體激活的主要途徑[2]

到目前為止，補(bǔ)體C1、C3和C5是被研究得最為深入的補(bǔ)體成分。C1作為經(jīng)典途徑的啟動者，不僅連接先天免疫和適應(yīng)性免疫，還參與細(xì)胞分化、粘附和清除凋亡細(xì)胞等多種生理過程。C3是人體中含量最為豐富的補(bǔ)體蛋白，也是補(bǔ)體三大激活途徑的樞紐，其水解產(chǎn)物C3a和C3b在炎癥反應(yīng)和免疫防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。C5則是補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)后期的核心成分，其裂解產(chǎn)物C5a是強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，C5b則啟動膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成。

作為先天免疫的助手，補(bǔ)體系統(tǒng)幫助機(jī)體抵御病原體的入侵，在維持健康和組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。不過，補(bǔ)體系統(tǒng)一旦過度激活，便會引發(fā)炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而引發(fā)一系列疾病，如溶血性疾病、炎癥性疾病、退行性疾病等[3]。這一機(jī)制為補(bǔ)體藥物的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

補(bǔ)體介導(dǎo)的多種疾病[4]

破冰之旅：突圍罕見病，平地起驚雷

盡管補(bǔ)體的致病機(jī)制早在20世紀(jì)初就被認(rèn)識，其藥物開發(fā)卻障礙重重。補(bǔ)體網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜，牽一發(fā)而動全身，稍有不慎便會破壞免疫平衡，這使得藥物開發(fā)難度極大。直到2007年，彼時距離補(bǔ)體的首次發(fā)現(xiàn)已過去112年，第一款補(bǔ)體藥物Soliris（依庫珠單抗）成功問世，終于打破了補(bǔ)體成藥僵局。

依庫珠單抗通過特異性結(jié)合補(bǔ)體C5，阻止其活化，從而抑制膜攻擊復(fù)合物的形成，進(jìn)而減少血管內(nèi)溶血事件的發(fā)生。依庫珠單抗不僅徹底改變了陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者無藥可用的困境，也開啟了一個補(bǔ)體藥物治療時代。

C5抑制劑治療PNH的機(jī)制[5]

十年后，Ultomiris（瑞利珠單抗）作為Soliris（依庫珠單抗）的升級版面世，將給藥周期從2周延長至8周，大大減輕了患者的治療負(fù)擔(dān)。隨著疾病譜的擴(kuò)大及市場滲透，Ultomiris（瑞利珠單抗）的銷售額已經(jīng)在2024年反超一代產(chǎn)品。兩代C5產(chǎn)品的成功也使得其開發(fā)商Alexion Pharmaceuticals聲名鵲起，最終被阿斯利康以390億美元的高價收購。這一交易充分彰顯了資本對補(bǔ)體賽道戰(zhàn)略價值的認(rèn)可。

依庫珠單抗從C5打開了補(bǔ)體成藥的窗口，此后陸續(xù)問世的補(bǔ)體C3抑制劑、CFB抑制劑、CFD抑制劑等大多借鑒了從PNH切入的研發(fā)策略。截至目前，全球已有6款C5靶向藥物上市，市場競爭日趨激烈，各大制藥公司也在積極探尋差異化競爭策略。

星火燎原：補(bǔ)體藥物“跨界”常見病

隨著科學(xué)認(rèn)知的深化，補(bǔ)體系統(tǒng)的“跨界”潛力逐漸顯現(xiàn)。補(bǔ)體系統(tǒng)在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和組織損傷中的核心地位，使其成為眾多疾病的潛在治療靶點，遠(yuǎn)超最初的罕見血液疾病范疇。

依庫珠單抗再次打頭陣。2017年，Soliris（依庫珠單抗）在III期REGAIN研究數(shù)據(jù)的支持下，成為了重癥肌無力（MG）近60年來獲批的首個新藥，填補(bǔ)了該領(lǐng)域長期存在的治療空白，也標(biāo)志著補(bǔ)體藥物開始涉足更為廣泛的免疫性疾病領(lǐng)域。

2024年，諾華的CFB抑制劑Fabbalta（伊普可泮）在美國獲批治療IgA腎病。在III期APPLAUSE-IgAN臨床研究中，伊普可泮將患者的蛋白尿水平降低了31%，并減緩了腎功能下降速度。這一突破性進(jìn)展不僅為IgA腎病的精準(zhǔn)治療開辟了新途徑，也為補(bǔ)體藥物在免疫性疾病領(lǐng)域解鎖了一片全新的區(qū)域。

補(bǔ)體藥物在眼科領(lǐng)域也有用武之地。2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)依庫珠單抗用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD），為這一嚴(yán)重疾病帶來轉(zhuǎn)機(jī)；2023年上市的補(bǔ)體C3環(huán)肽抑制劑Syfovre（pegcetacoplan）則在年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的晚期并發(fā)癥——地圖樣萎縮（GA）上取得突破，成為該領(lǐng)域首個獲批的靶向治療藥物。這些成果驗證了補(bǔ)體系統(tǒng)在視網(wǎng)膜疾病治療中的作用，全方位展示補(bǔ)體藥物的廣泛治療益處。

適應(yīng)癥版圖的擴(kuò)張帶來了市場量級的躍遷：全球PNH患者不到20萬人，而MG患者超70萬人，GA患者逾500萬人，IgA腎病患者近千萬人。而受眾人群規(guī)模的擴(kuò)容勢必產(chǎn)生更高的商業(yè)價值，全球補(bǔ)體藥物市場規(guī)模逐年增容便是有力證明。

補(bǔ)體藥物的成功跨界，本質(zhì)是對“補(bǔ)體異常激活”這一共性病理機(jī)制的深度挖掘。不同疾病雖臨床表現(xiàn)迥異，卻共享C3沉積、膜攻擊復(fù)合物損傷等核心致病通路。補(bǔ)體藥物的一路突圍實現(xiàn)了從“罕見病破冰”到“常見病破局”的商業(yè)價值飛躍，也標(biāo)志著補(bǔ)體藥物研發(fā)從摸索走向成熟的重要轉(zhuǎn)變。

總結(jié)

從偶然發(fā)現(xiàn)到全面發(fā)展，補(bǔ)體走過了百余年的漫長歷程。如今，補(bǔ)體藥物已形成多層次技術(shù)矩陣，涵蓋單抗、小分子抑制劑、環(huán)肽、核酸適配體等多種形式，呈現(xiàn)出百花齊放的態(tài)勢。同時，補(bǔ)體藥物的適應(yīng)癥不斷拓展，從罕見血液疾病延伸至免疫性疾病、眼科疾病等多個領(lǐng)域，展現(xiàn)出廣闊的治療前景。

而今，補(bǔ)體藥物的征途遠(yuǎn)未抵達(dá)終點。看似分散的疾病突破，實則在勾勒一個更宏大的未來圖景：補(bǔ)體系統(tǒng)作為免疫網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵開關(guān)，正在被賦予重塑疾病治療范式的使命。隨著補(bǔ)體系統(tǒng)在更多病理領(lǐng)域的機(jī)制被解析，這股曾經(jīng)沉默百年的免疫暗流必將掀起更大的浪潮。

參考資料

[1] 100th Anniversary of Jules Bordet's Nobel Prize: Tribute to a Founding Father of Immunology. Frontiers in Immunology. 2019.

[2] Complement in neurological disorders and emerging complement-targeted therapeutics. Nature Reviews Neurology. 2020;16(11):601-617.

[3] Clinical promise of next-generation complement therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(9):707-729.

[4] Compendium of current complement therapeutics. Molecular Immunology. 2019;114:341-352.

[5] Therapeutic Targeting of the Complement System: From Rare Diseases to Pandemics. Pharmacological Reviews. 2021; 73(2):792-827.

Copyright ? 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享及合理引用，引用時請在顯要位置標(biāo)明文章來源；如需轉(zhuǎn)載，請給微信公眾號后臺留言或發(fā)送消息，并注明公眾號名稱及ID。

免責(zé)申明：本微信文章中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為決策內(nèi)容，醫(yī)藥魔方不對任何主體因使用本文內(nèi)容而導(dǎo)致的任何損失承擔(dān)責(zé)任。