4月4日，PROTAC先驅(qū)公司Arvinas首次公布其口服PROTAC ARV-102 的人體試驗數(shù)據(jù)。ARV-102旨在穿過血腦屏障，靶向降解LRRK2，被開發(fā)用于治療帕金森病，是全球首個進入臨床開發(fā)階段的LRRK2 PROTAC。

LRRK2全稱為leucine-rich repeat kinase 2，是一種多結(jié)構(gòu)域支架激酶。LRRK2活性和表達的增加與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制有關(guān)，包括LRRK2遺傳性和特發(fā)性帕金森病以及進行性核上性麻痹。

Arvinas在2025年阿爾茨海默病和帕金森病國際會議（AD/PD?2025）上公布了ARV-102 I期試驗的初步結(jié)果。試驗顯示，ARV-102治療導(dǎo)致腦脊液（CSF）中LRRK2顯著減少，且顯示出良好的安全性/耐受性以及藥效學(xué)結(jié)果。

具體來看，ARV-102的I期研究旨在評估健康男性志愿者口服ARV-102的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。這是一項單中心，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，分為單次劑量遞增（SAD）和多次劑量遞增（MAD）隊列。在SAD隊列，志愿者以3:1的比例被隨機分配到安慰劑或單劑量ARV-102組（10 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 150 mg, or 200 mg)，隨訪至第10天。在MAD隊列，志愿者被隨機分配到安慰劑組或每日一次多次給藥ARV-102組（10 mg, 20 mg, 40 mg, or 80 mg，給藥14天），隨訪至第28天。

截至數(shù)據(jù)截止時（2025年3月13日），該I期臨床試驗的SAD隊列已完成，MAD隊列正在進行中。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，ARV-102在健康志愿者中耐受性良好，SAD和MAD隊列均未報告嚴重不良事件。SAD隊列的47名志愿者中，與治療相關(guān)的主要不良事件是頭痛和疲勞。

在SAD和MAD隊列中，腦脊液（CSF）中ARV-102水平均呈劑量依賴性增加，表明其具有良好的穿越血腦屏障的能力。

ARV-102單次給藥劑量≥60 mg，或多次給藥劑量≥20 mg時，觀察到外周血單個核細胞（PBMCs）中LRRK2減少超過90%。在腦脊液（CSF）中，ARV-102誘導(dǎo)LRRK2劑量依賴性降低；單次給藥劑量≥60 mg，或多次給藥劑量≥20 mg時，腦脊液（CSF）中LRRK2減少超過50%。

此外，在SAD隊列，單次劑量≥30mg可誘導(dǎo)外周磷酸化-Rab10T733（LRRK2底物、下游LRRK2活性的生物標志物）降低50%以上；MAD隊列中這一終點的數(shù)據(jù)尚未公布。

Arvinas CMO Noah Berkowitz博士表示：“ARV-102穿越血腦屏障并降解LRRK2的能力為治療破壞性神經(jīng)退行性疾病提供了一種潛在的變革性治療方法。這些試驗結(jié)果支持ARV-102的進一步臨床開發(fā)。”

參考資料：

[1]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-presents-first-human-data-investigational-oral-protac

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