前言

原發性肝癌是常見的肝臟惡性腫瘤，已成為嚴重影響人類健康的疾病 1-2。近年來，隨著系統治療和局部治療的進步，肝細胞癌（HCC）的診療理念正在發生深刻的變化。從原來“以手術為主”的“手術優先”理念，逐步轉變為現在“以手術為基礎”的“策略優先”理念 2。在此背景下，如何合理利用新型治療手段，制定更為科學和合理的治療方案，已成為亟待解決的核心問題。肝癌的轉化治療，作為其中重要的一環，其重要性日益凸顯。本期，醫脈通特邀福建省腫瘤醫院余文昌教授就肝癌轉化治療的臨床意義及其發展前景分享真知灼見，以期為肝癌轉化治療提供更多新的見解和思路。

專家簡介

- 余文昌 教授 -

• 福建省腫瘤醫院介入科行政副主任（主持工作） 主任醫師 臨床醫學博士

• 福建省抗癌協會第二屆腫瘤介入學專業委員會主任委員

• 福建省醫師協會介入放射科醫師分會第二屆委員會副會長

• 福建省中西醫結合學會介入醫學分會第二屆副主任委員

• 福建省基層衛生協會腫瘤防治分會第二屆副主任委員

• 福建省醫學會介入醫學分會第一屆委員會常務委員

• 中國抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會肺癌微創治療分會常務委員

• 中國研究型醫院學會數字智能化外科專業委員會微創介入學組委員

• 《腫瘤研究與臨床》第六屆編輯委員會編委

• 主要從事肝膽惡性腫瘤及并發癥除手術之外的微創介入綜合治療及靶向治療、免疫治療。以第一作者或通訊作者在SCI源期刊及國內核心期刊發表研究論文30余篇。研究成果榮獲福建省抗癌協會2022年科技進步獎三等獎。

醫脈通：目前，靶免聯合治療已成為肝癌轉化治療的重要手段之一，顯著改善了晚期肝癌患者的預后結局。您如何看待靶免治療在晚期肝癌轉化治療中的應用前景？在靶免治療后，手術在肝癌轉化治療中處于什么樣的地位？

余文昌 教授

在臨床上，肝癌轉化治療是一個熱門且備受關注的話題，這一概念的興起可追溯至2020美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，會上由樊嘉教授領銜的團隊率先報道了免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合靶向治療可以為不可切除HCC患者帶來手術切除的機會，由此開啟了國內HCC轉化治療的熱潮*。在肝癌領域，轉化治療是指不適合手術切除的肝癌患者，經過干預后獲得適合手術切除機會，干預手段主要包括有功能的剩余肝臟體積（FLR）轉化和腫瘤學轉化 3。轉化治療的適用人群主要是中國肝癌分期（CNLC）Ⅰb~Ⅲa期、不適合手術切除但具有潛在切除可能的肝癌患者 3。

近年來，肝癌的非手術治療取得了顯著的進展。系統抗腫瘤治療，特別是靶向藥物與ICIs的聯合應用，為晚期或不切除肝癌患者帶來了獲益。肝癌的系統抗腫瘤治療歷經了化療、靶向、ICIs和靶向免疫聯合之路。鑒于以ICIs為基礎的聯合治療方案的近、遠期療效均優于ICIs單藥治療，目前指南和共識一致優先推薦的方案為程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體-配體1（PD-L1）單抗聯合抗血管生成藥物以及PD-L1單抗聯合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）單抗 3。中晚期肝癌系統抗腫瘤治療的療效提升進一步促進了早中期肝癌聯合治療模式的發展，系統抗腫瘤治療已成為肝癌轉化治療的重要手段 3。

肝癌轉化治療后若仍有局部腫瘤殘留，手術切除的必要性幾乎沒有爭議 4。預期手術切除可使患者獲得更長的無瘤生存時間和總生存期（OS），此外，轉化切除對減少藥物暴露和相關的不良反應同樣具有重要意義 3。中山大學腫瘤防治中心曾經做過相應的研究，采用“watch and wait”的方法對患者進行管理，結果發現，患者3年的OS沒有顯著的差別，但無進展生存期（PFS）的數據略微差一些*。上海東方肝膽外科醫院做過一項回顧性研究，針對有門靜脈主干或門靜脈一級分支癌栓的患者采用靶免治療后 ，結果發現，轉化后手術和非手術對患者的OS和PFS數據沒有顯著影響。然而，目前這些研究大部分是回顧性的，對于治療后影像學上表現為對比劑填充消失的非活性病灶是否仍需手術切除，需要更多前瞻性的對照研究予以回答。與此同時，還需評估手術切除本身的風險與創傷，科學合理選擇治療方案 3-4。

醫脈通：在臨床實踐中，對于經過靶免聯合治療后實現腫瘤降期的晚期肝癌患者，您認為應該如何結合經導管動脈化療栓塞（TACE）、肝動脈灌注化療（HAIC）等介入治療手段以進一步優化治療策略，從而延長患者的生存期？

余文昌 教授

《原發性肝癌診療指南（2024年版）》指出，TACE、HAIC、放療等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創造手術切除機會，并且能夠轉化為生存獲益（證據等級3，推薦B） 5。TACE或HAIC與系統抗腫瘤治療的聯合可進一步提高轉化率。對于腫瘤負荷較大或合并門靜脈癌栓（尤其是主干癌栓），暫時不能接受外科手術治療的肝癌患者，多項臨床研究顯示，HAIC治療具有較高的客觀緩解率（ORR），部分患者經HAIC治療后腫瘤體積縮小或門靜脈癌栓退縮，提高了轉化治療的成功率（證據等級3，推薦C）。HAIC聯合TACE、放療、靶向藥物和/或免疫治療可能進一步提高轉化的成功率 5。

2024美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）年會上公布的一項前瞻性、單臂、Ⅱ期研究，旨在評估侖伐替尼聯合替雷利珠單抗和TACE作為伴高危復發因素的可切除性HCC圍手術期治療的有效性及安全性。該研究納入了未接受過抗腫瘤治療的原發性可切除HCC患者，主要終點是無復發生存期（RFS），次要終點包括根據改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）的ORR、主要病理反應、R0切除率、總生存期和不良事件（AE）。截止2023年9月，中位隨訪時間為8個月。結果顯示，ORR為89.7%，疾病控制率（DCR）為96.7%。未觀察到3級或以上AE。接受手術治療的患者100%為R0切除，其中病例完全緩解（pCR）率為15.4%，主要病理緩解（MPR）率為76.9%，6個月和12個月的RFS率分別為90%和82.5% 6。該研究表明，侖伐替尼、替雷利珠單抗和TACE作為可切除但復發風險高的肝細胞癌的新輔助治療是安全的，且顯示出良好的療效。此項研究進一步證實，介入聯合靶免治療在HCC治療領域具有廣闊的前景和重要的臨床價值。

醫脈通：展望未來，在肝癌轉化治療領域，您認為外科手術、靶免治療以及其他新興治療手段，應如何有機結合，以助力更多肝癌患者實現“1+1＞2”的獲益？

余文昌 教授

目前，肝癌治療手段較為豐富，在制定治療方案時，需要根據不同患者的病情特點，如腫瘤大小、位置、分期、肝功能狀況等，制定個體化的治療方案。對于適合手術切除的患者，應優先考慮手術；對于無法直接手術切除的患者，則應結合靶免治療、介入治療（TACE、HAIC、粒子植入，消融治療）等手段進行轉化治療，爭取手術機會*。此外，建立由外科、腫瘤內科、放療科、介入科、感染科和肝病科等多學科專家組成的多學科診療團隊（MDT），且需要貫穿肝癌轉化及圍手術期治療全程3。在治療不同階段，主導或具體負責的學科會發生變化，需多個學科的醫務人員根據患者的病情發展及時溝通和協調，實現以患者為中心的個體化全程管理，為更多肝癌患者贏得高質量的長期無瘤生存 3。福建省腫瘤醫院在MDT管理方面已有實踐成效，患者在初診階段即參與MDT管理，以制定出科學合理的治療方案。隨著治療進程的推進，如果患者病情出現變化，則需要啟動MDT重新進行討論，若病情呈現好轉的趨勢，則需要評估患者是否具備手術指征，若患者病情出現惡化或未得到有效控制，則需要召集MDT團隊進行深入探討，從多學科視角出發，調整治療方案，以期幫助患者實現更大程度的獲益，延長生存期。

在治療過程中，應持續監測患者的病情變化和治療反應，及時調整治療方案。通過定期的影像學檢查和血液學檢查，評估腫瘤的大小、數量和位置變化，以及患者的肝功能和免疫狀態等指標，為治療方案的調整提供依據。同時，需要加強對患者進行全程的教育和管理，提倡健康管理師、醫師、護士共同管理的“三師”模式，確?；颊邚闹委熼_始到治療結束能夠獲得全程且全面的隨訪，提高患者治療的依從性。最后，為了推動肝癌轉化治療領域的進步，需要加強基礎研究，深入了解肝癌的發生、發展和轉移機制，以及腫瘤與免疫系統的相互作用等。同時，還需要積極探索新的治療方法和手段，如基因治療、細胞治療等，為肝癌患者帶來更多有效、安全、可及的肝癌轉化及圍手術期治療模式，從而改善患者的長期生存 3。

綜上所述，轉化治療作為當前肝癌治療領域的重要策略，通過靶免聯合治療、介入治療等手段，顯著提升了不可切除HCC患者手術切除的機會，進而為患者帶來更長的生存期。手術是肝癌治療的主要手段，同時，以TACE、HAIC為代表的介入治療手段在優化治療策略、延長生存期方面也具有重要的臨床價值。MDT模式應貫穿肝癌轉化治療的全程，以實現對患者的個體化管理，為患者帶來更多的生存獲益。未來，隨著新興治療手段的不斷涌現，期待肝癌轉化治療領域將迎來更多重磅突破。

參考文獻：

1. 王曉維,蔣逢辰,周水平,等.肝動脈栓塞化療術聯合微波消融治療早期原發性肝癌的療效觀察.介入放射學雜志,2024,33(5):488-494.

2. 袁玉峰,張中林.肝癌轉化治療中幾個需要重視的問題.腹部外科,2024,37(3):155-160.

3. 中國抗癌協會肝癌專業委員會轉化治療協作組.原發性肝癌轉化及圍手術期治療中國專家共識（2024版）[J].中華消化外科雜志,2024,23(4):492-513.

4. 元云飛.肝癌轉化治療后外科切除的必要性和手術時機[J].中華肝臟外科手術學電子雜志, 2023, 12(1):11-15.

5. 中華人民共和國國家衛生健康委員會醫政司 . 原發性肝癌診療指南（2024年版)[J]. 中華消化外科雜志, 2024, 23(4): 429-478.

6. Jiayi Wu, et al. Perioperative lenvatinib combined with tislelizumab plus transcatheter arterial chemoembolization in resectable hepatocellular carcinoma with high-risk of recurrence: A prospective, single-arm, phase 2 trial. 2024 ASCO GI Abstract 503.

*專家及科室經驗分享

撰寫：Selina

審校：Selina

排版：Yian

執行：Aurora

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