前言

在HR+乳腺癌中，PIK3CA是最常見的突變基因，其突變可導致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路（簡稱PAM通路）異常激活，進而引發乳腺癌發生發展與抗腫瘤治療耐藥1-5。PIK3CA突變患者的預后普遍不佳6，臨床治療面臨極大挑戰，針對此靶點的藥物研發一直是全球醫藥領域的研究熱點。

近年來，新型PI3Kα抑制劑伊那利塞在PIK3CA突變HR+晚期乳腺癌治療中表現亮眼，并于今年3月11日正式獲得中國國家藥監局（NMPA）批準上市，聯合哌柏西利和氟維司群用于治療內分泌治療耐藥、PIK3CA突變、HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者，引領HR+乳腺癌邁向分子靶向精準治療新時代。基于此，醫脈通誠邀浙江大學醫學院附屬第一醫院乳腺外科傅佩芬教授、病理科李君教授共同接受采訪，深入探討PIK3CA突變HR+晚期乳腺癌患者治療需求以及PIK3CA突變檢測等熱門話題，以期為臨床實踐提供更精準的指導。

洞悉PIK3CA突變HR+晚期乳腺癌治療未竟需求，探尋破局之道

針對HR+/HER2-的晚期乳腺癌，CDK4/6i聯合內分泌治療已成為一線治療的金標準7。然而，盡管這一方案無進展生存期（PFS）獲益顯著，甚至長達24月及以上8，但臨床上仍有相當一部分患者對該方案耐藥，且這類患者的PFS往往只有幾個月，甚至不足一年9。

隨著精準醫療時代的到來，科研與臨床工作者們針對耐藥相關機制及靶點展開了深入探索。其中，PIK3CA突變便是耐藥的關鍵靶點。在全球范圍內，乳腺癌患者中PIK3CA的突變率約為40%，而中國患者群體的突變率更為突出，可達45%-50%3-5。進一步研究發現，PIK3CA突變患者通常呈現出更高的pN分期狀態以及更高的淋巴結陽性率，預后較PIK3CA野生型患者更差10,11。

目前，PIK3CA突變已被明確認定為乳腺癌患者預后不良因素，它可增加患者接受內分泌治療后的復發風險6，因此傳統內分泌治療手段的效果有限12，且在二線治療方面，CDK4/6i跨線治療在這部分患者中也未能取得PFS顯著提升13；其他精準靶向治療方案，諸如AKT抑制劑等，僅開展了一些二線及后線治療研究，且在臨床應用中的可及性較低，難以廣泛惠及患者；ADC藥物T-DXd雖已被推薦為伴有內臟危象或內分泌難治患者的一、二線治療方案14，但令人遺憾的是，PIK3CA突變人群在一線使用該藥物時的獲益情況依舊未知。并且針對晚期患者，以往多是在疾病進展至較晚階段時，才借助分子生物學手段實施精準檢測。所以，PIK3CA突變患者的盡早檢測需求仍未滿足，許多潛在的治療時機被錯過。

面對以上PIK3CA 突變HR+/HER2-晚期乳腺癌治療的重重困境，臨床上迫切需要探尋有效的解決途徑。一方面，專家們不斷思考，如何更早地精準篩選出可能獲益的患者，在現有的一線常規治療基礎之上優化治療方案，提升整體療效；另一方面，在二線治療時，又該如何幫助這部分耐藥患者突破治療瓶頸，改善其生存質量與預后，這些都成為亟待攻克的關鍵課題。

伊那利塞獲批上市彰顯卓越療效與安全性，

領航乳腺癌精準治療新時代

令大家欣喜的是，今年3月上旬，第三代高選擇性PI3Kα抑制劑伊那利塞在中國獲批上市，為 PIK3CA 突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。這亦是國內首個且唯一獲批的PI3Kα抑制劑，標志著我國乳腺癌精準治療邁入了全新階段。

而此次獲批正是基于一項全球多中心的隨機對照III期INAVO120研究15。該研究旨在評估伊那利塞+哌柏西利+氟維司群在PIK3CA突變HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效。2023 SABCS大會公布的結果15顯示，中位隨訪21.3個月時，兩組的中位PFS分別為15.0個月和7.3個月（HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；p<0.0001），伊那利塞組實現了超雙倍PFS獲益，降低疾病進展或死亡風險達57%。同時，無論是在不同區域如亞洲、北美/西歐、其他，還是在絕經前/后、肝轉移是/否、原發內分泌耐藥/繼發內分泌耐藥等關鍵性亞組中，接受伊那利塞+哌柏西利+氟維司群治療的患者均觀察到與總人群一致的療效獲益。這意味著，在原有一線CDK4/6i+內分泌治療的基礎上聯合伊那利塞，為那些對內分泌治療反應欠佳的患者開辟了新的治療路徑。

圖1 INAVO120研究PFS

在2024 ASCO會議中，INAVO120研究更新結果16顯示，中位隨訪21.3個月時，兩組的中位從隨機化到下一線治療結束或中止或任何原因死亡的時間（PFS2）分別為24.0個月 vs 15.1個月，伊那利塞組相比對照組延長了PFS2近9個月（HR=0.54，95%CI：0.38-0.77）。在后續治療情況的分析中，試驗組有40.4%的患者接受了后續治療，其中61.5%接受了化療。因此，PFS2結果充分表明，伊那利塞聯合方案可對后續治療產生持久影響，為臨床醫生制定治療決策提供了極具價值的參考依據。同時，兩組從隨機化至首次開始后續化療的時間（TTFC）分別為未達到 vs 15.0個月（HR=0.54，95%CI：0.38-0.78），由此可見，伊那利塞聯合方案不僅在治療前期展現出優勢，還與疾病進展后患者的持續獲益密切相關，進一步凸顯了該療法在整體治療過程中的重要意義。

除了療效優勢以外，伊那利塞在安全性方面同樣表現出色。III期INAVO 120研究結果15,16顯示，伊那利塞的關鍵AE（高血糖、腹瀉、皮疹、口腔炎）以1-2級為主，且因高血糖癥、腹瀉、皮疹和口腔炎/粘膜炎癥而停用伊那利塞的發生率較低（6.2%），證實了伊那利塞的可管理安全性和耐受性特征。并且在臨床實踐中，對1-2級的口腔炎與皮疹，患者憑借自身能力便能夠妥善處理。而針對高血糖，只要加強監測，做到早期發現，并及時、恰當地采取控制血糖的相關措施，同樣可以實現有效管理。

全方位規范PIK3CA突變檢測各個環節，

精細化落實檢測質控要點

檢測時機

目前，指南共識均建議盡早進行PIK3CA突變檢測。一方面，對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是原發IV期或晚期一線治療前的患者，需及早檢測PIK3CA等靶點突變，以免錯失采用一線最佳聯合治療方案的時機；另一方面，對于早期高危患者，有必要將檢測時機前移，以了解其PIK3CA突變狀態，從而加速推動靶向PIK3CA精準治療在早期強化輔助治療階段的研究布局與臨床應用。

檢測方法

《中國乳腺癌PIK3CA基因突變檢測專家共識（2025版）》已在今年2月份正式發布17。依據該共識，目前PIK3CA基因檢測主要有兩種方法：實時聚合酶鏈反應（PCR）與NGS（二代測序），二者均能有效診斷PIK3CA基因突變。

據共識介紹，PIK3CA基因突變包括單位點和多位點突變。在PIK3CA基因突變患者中，約88%的腫瘤樣本為單位點突變，12%至15%存在多位點突變，其中多數（88%至96%）為雙突變。乳腺癌中最常見的PIK3CA雙突變由一個熱點突變（如E542、E545或H1047）和一個少見位點突變（如E453、E726或M1043）組成。因此，臨床中更需要進行PIK3CA多位點突變的檢測。

PCR是成熟的體外擴增特定DNA片段的分子生物學技術，操作簡便、報告周期短、成本低，檢測靈敏且特異，能精準檢測已知位點突變。正因如此，國家藥品監督管理局批準了多款檢測試劑盒用于臨床。但該檢測方法法也有局限性，如僅能檢測預先設計好的已知突變位點，無法檢測少見或罕見位點。NGS屬于高通量測序，可檢測PIK3CA全鏈基因組信息，既能識別已知突變位點，也能檢測未知突變位點，準確性和靈敏性較高。然而，目前二代測序成本高、樣本量要求大、檢測周期長、工作流程復雜，對專業性要求也更高，在國內大規模用于 PIK3CA 臨床檢測存在一定挑戰。總體而言，臨床上可根據實驗室條件及患者需求，從這兩種方法中擇一使用。若患者僅需檢測PIK3CA一個基因，或樣本量不充足時，優先推薦PCR；若患者標本量足夠、經濟條件允許且需檢測多個基因，可考慮NGS。

檢測樣本

依據共識要求及臨床實踐經驗，PIK3CA基因檢測首選腫瘤組織樣本。組織樣本涵蓋乳腺癌手術后、腫瘤旋切、空芯針穿刺標本和細胞蠟塊。在組織樣本選擇上，研究顯示，PIK3CA 基因突變在原發病灶、轉移病灶以及不同轉移病灶間無顯著差異，因此兩者均可作為檢測樣本來源17。組織樣本要求方面，一般采用10%中性福爾馬林（10NBF）固定的組織塊，越新鮮越好。手術或穿刺標本盡量不超過三年，以三年內的為佳。同時，10NBF組織中腫瘤細胞數量最好在20%以上。若采用NGS檢測，10NBF組織約需50mg（類似小藥片大小）、約1cm穿刺組織長，通常需10-15張以上病理白片，切好的白片最好在一個月內使用，不要超過兩個月。

若腫瘤樣本無法獲取，可考慮進行液體活檢（使用血漿ctDNA樣本）。但有研究表明，HR+晚期乳腺癌腫瘤組織和液體活檢的陽性一致率為55%17。所以若血漿ctDNA 樣本未檢測到突變，且患者仍需用藥，建議盡量獲取腫瘤組織進一步檢測；若血漿ctDNA檢測出突變，可作為臨床用藥參考。血液量要求一般為5-10ml全血標本即可滿足檢測。

檢測質控

檢測質量控制應貫穿整個檢測過程，包括樣本采集、運輸和保存。標本采集與運輸過程中，應確保樣本新鮮并防止污染。患者選擇的檢測平臺要有相應資質，通過各類實驗室質量管理體系評審。每個中心的實驗室每年要定期開展質控自評并達標，針對檢測項目每年進行室內質控。檢測及解讀人員也要定期接受培訓與考核。總之，病理科旨在為臨床提供精準、標準化報告，為患者精準治療提供客觀依據。

臨床病理協同共進，為伊那利塞臨床應用筑牢檢測防線、夯實PIK3CA突變精準診療根基

隨著伊那利塞獲得NMPA批準上市，當下各界熱切期待其今年納入國家醫保目錄（NRDL）。一旦實現醫保覆蓋，屆時其藥物可及性將大幅提升，讓更多患者從中受益。與此同時，患者對PIK3CA檢測的需求也會相應增長。

為滿足這一需求，臨床、病理需展開密切協作，進一步優化院內PIK3CA突變檢測流程：其一，前移檢測時機，確保乳腺癌患者能夠及時接受PIK3CA突變檢測并從中受益；其二，擴大檢測規模，投入更多人力與設備；其三，推進技術升級，如提高PCR檢測通量等，同時強化人員與平臺質控，確保檢測結果的準確性，為患者精準診斷與治療筑牢基礎。

相信在臨床與病理的深度協作、持續創新與不懈奮進下，不僅能為PIK3CA突變乳腺癌患者鋪就一條高效、精準的診療通途，切實延長患者生存期、提升生活質量，更將在基因檢測領域樹立新的標桿，引領行業邁向精準治療新時代，讓更多乳腺癌患者擁抱健康未來。

專家簡介

- 傅佩芬 教授 -

• 主任醫師，外科學博士，博士生導師

• 浙江大學附屬第一醫院乳腺外科主任

• 中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會常委

• 中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常委

• 中國醫療保健國際交流促進會乳腺疾病分會常委

• 中華醫學會外科學分會乳腺外科學組委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

• 中國醫師協會乳腺外科醫師委員會委員

• 中國健康管理協會乳腺健康管理分會副會長

• 浙江省數理醫學學會乳腺臨床試驗委員會主任委員

• 浙江省數理醫學學會乳腺腫瘤委員會候任主任委員

- 李君 教授 -

• 浙江大學附屬第一醫院病理科副主任，主任醫師

• 中華醫學會病理學分會消化系統疾病學組委員

• 中華醫學會消化內鏡病理協作組委員

• 中國研究型醫院醫學會超微與分子病理學專委會消化系統疾病學組委員

• 中國醫藥教育協會肺癌醫學教育委員會委員

• 浙江省醫學會病理學分會委員會委員

• 浙江省醫學會病理學分會消化系統疾病學組副組長

• 中國醫藥教育協會乳腺疾病專委會浙江省分會常委

• 浙江省醫師協會乳腺腫瘤專委會委員

• 浙江省消化道腫瘤診治工作委員會委員

• 擅長各系統腫瘤病理診斷，主要亞專科為消化和乳腺病理診斷

• 參加課題15項，發表論文40余篇，參編《病理學高級教程》等9部專著

• Journal of clinical oncology乳腺腫瘤專刊青年編委

• 中華病理學雜志編委

• 臨床與實驗病理學雜志編委

參考文獻

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