來源：中南大學

近日，中南大學湘雅醫院與中國科學院上海藥物研究所團隊合作在《科學》（Science）以 「Research Article」 形式在線發表題為 「 靶向腸道法尼醇 X 受體調控胰高血糖素樣肽-1 介導的腸-關節軸治療骨關節炎（Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling）」 的原創研究成果。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548

中南大學湘雅醫院骨科雷光華教授、曾超教授、魏捷教授和中國科學院上海藥物研究所謝岑研究員為論文共同通訊作者。楊原蘅博士后、郝聰博士后、焦廷穎博士生、楊子丹主管技師、李輝副教授為論文共同一作。中南大學為論文第一單位和第一通訊單位。

該研究基于雷光華教授團隊歷時 10 年建成的大樣本、穩定隨訪、前瞻性自然人群隊列 「 湘雅骨關節炎研究（Xiangya Osteoarthritis Study）」 的創新發現，首次系統揭示了 「 腸道細菌 – 膽汁酸 – 腸道 FXR–GLP-1– 關節軟骨軸 」 在骨關節炎中發揮重要作用，而已上市藥物熊去氧膽酸可通過抑制腸道 FXR 治療骨關節炎，系統提出了骨關節炎 「 腸-關節軸 」 發病機制新學說，突破了骨關節炎是一種局部因素所致疾病的傳統認知，開辟了臨床轉化新方向。

全球有超過 5 億骨關節炎（OA）患者，疾病負擔沉重，尚無安全有效可延緩病情進展藥物，亟需探明 OA 發病機制與干預靶點，并基于此開發治療藥物。OA 的特點是關節局部發病，既往一直認為局部因素（如機械磨損）是 OA 的最主要病因，而系統因素（如全身代謝）在 OA 中的作用一直不清楚。基于此，雷光華/曾超/魏捷教授團隊與謝岑研究員團隊合作開展了一系列深入研究。

研究團隊基于自主建立的自然人群隊列 「 湘雅骨關節炎研究 」，發現血液甘氨熊去氧膽酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA）水平與 OA 及其嚴重程度呈顯著負相關，該發現在另一項自主建立的獨立人群隊列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到驗證。

研究團隊通過動物實驗證實 GUDCA 可通過選擇性抑制腸道法尼醇 X 受體（farnesoid X receptor, FXR）延緩小鼠 OA 病情進展；敲除小鼠腸道干細胞 Fxr 可促進其增殖，從而增加其分化成的 L 細胞數量，進而促進胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）的產生，最終升高血清 GLP-1 水平。

研究團隊進一步發現 OA 患者血液 GLP-1 水平降低，且血液與滑液 GLP-1 水平正相關；關節腔注射 GLP-1 受體抑制劑可阻斷 GUDCA 對 OA 小鼠的治療作用，關節腔注射 GLP-1 受體激動劑可延緩 OA 小鼠病情進展；真實世界研究進一步驗證了使用 GLP-1 受體激動劑與 OA 患者病情進展風險下降顯著相關。

為探索 GUDCA 發生變化的原因，研究團隊經過宏基因組測序發現自然人群隊列中 OA 患者腸道鮑氏梭菌（Clostridium bolteae, C. bolteae）相對豐度降低，多組學研究顯示 C. bolteae 相對豐度與血液 GUDCA 水平正相關；補充 C. bolteae 升高 GUDCA 前體-熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）和 GLP-1 水平并延緩 OA 小鼠病情進展。

「 腸道細菌 – 膽汁酸 – 腸道 FXR–GLP-1– 關節軟骨軸 」 為 OA 提供了潛在治療靶點

為進一步探索臨床轉化前景，研究團隊發現安全性良好的已上市藥物 UDCA 可抑制腸道 FXR 活性、增加 L 細胞數量、促進 GLP-1 分泌、延緩小鼠 OA 病情進展；真實世界研究驗證了口服 UDCA 與 OA 患者病情進展風險下降顯著相關，有望 「 老藥新用 」 治療 OA。

系列研究歷時十年，雷光華教授帶領團隊，從人群出發，再到細胞、類器官和動物，最后回到人群，系統揭示了 「C. bolteae–GUDCA– 腸道 FXR–GLP-1– 關節軟骨軸 」 在 OA 中發揮重要作用，闡明了抑制腸道 FXR 通過影響干細胞命運促進 GLP-1 分泌的新機制，而安全性良好的已上市藥物 UDCA 有望通過抑制腸道 FXR 治療 OA。

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