作者：seacat

3月11日，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準伊那利塞（商品名：伊赫萊?）聯(lián)合哌柏西利和氟維司群，適用于內(nèi)分泌治療耐藥的PIK3CA突變，HR+/HER2-晚期乳腺癌，成為中國大陸首個獲批的PI3K抑制劑。有些非小細胞肺癌（NSCLC）患者會發(fā)現(xiàn)自己的基因檢測報告里面也有這個PIK3CA突變，那么PIK3CA突變是怎么回事？能不能也用這個伊那利塞呢？

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四通八達的癌癥高速公路：

PI3K–AKT–mTOR 通路

PI3K是一種細胞內(nèi)脂質(zhì)磷酸激酶，也是 PI3K- AKT-mTOR信號通路的起點。它參與各種細胞功能，如細胞生長、增殖、分化、運動、遷移、侵襲、細胞內(nèi)運輸和血管生成，這些對于腫瘤發(fā)生至關重要。

PI3K可分為I型、II型和III型，其中I型PI3K維持人類腫瘤細胞的增殖和存活。它由調(diào)節(jié)亞基和催化亞基組成，可進一步分為IA和IB型。IA類PI3K的催化亞基包括了PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD基因分別編碼的p110α、p110β和p110δ。在乳腺癌和非小細胞肺癌中，多數(shù)是PIK3CA基因發(fā)生了突變。PIK3CA基因發(fā)生突變就會導致I型PI3K激活，再激活下游的AKT。這個AKT激活了就麻煩了，它是個四通八達的樞紐，這個樞紐打通了，那么除了刺激細胞增殖的mTORC1激活，其他減少凋亡，促進轉(zhuǎn)移，血管生成的通路如BAD、RHO、FOXO、都會打開。

要堵住PI3K–AKT–mTOR 通路，最好是從起點PI3K入手，其次在關鍵樞紐AKT上堵住也可以，但再后面去堵mTORC效果就不好說了，因為AKT分出去的通路太多了。

圖一 PI3K–AKT–mTOR通路

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非小細胞肺癌的PIK3CA突變通常不是驅(qū)動基因突變

非小細胞肺癌患者中常發(fā)現(xiàn)PIK3CA的突變和擴增，PIK3CA的突變主要存在于外顯子9和20上，其中外顯子9上多數(shù)為E542K、E545K和E545Q突變，外顯子20上多數(shù)為H1047突變。除突變外，更常見的PI3KCA改變是擴增。

一項針對 1144 例非小細胞肺癌患者的大型研究，使用二代測序(NGS)研究了腫瘤組織的PIK3CA突變。結(jié)果在3.7 % 的患者中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA突變，鱗狀細胞癌 (8.9%) 比腺癌 (2.9%) 更常見。其中E545K突變(57.1%)最常見，其次是 H1047R(16.7%)和 E542K(14.3%)突變。

重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)，在相當一部分患者 (57.1%) 中，PIK3CA突變與EGFR、BRAF、ALK和KRAS等驅(qū)動基因的致癌性改變共存。

其他研究也得到了類似的結(jié)果，Yamamoto等人檢查了 86 種 NSCLC 細胞系和 356 個切除的非小細胞肺癌腫瘤，在 12.8% 的細胞系和 19.1% 的腫瘤中檢測到了突變或擴增。

在該研究中，與腺癌(6.2%)患者相比，PIK3CA擴增在鱗狀細胞癌患者 (33.1%) 中更常見。PIK3CA突變或擴增的功能重要性通過 Akt 活性增加得到證實，并且突變同樣與EGFR或KRAS突變并不互相排斥。進一步的證據(jù)表明，PI3KCA擴增的存在程度高于突變，并且主要見于鱗癌患者。

由于PIK3CA突變常與其他驅(qū)動基因改變共存，因此它一般不太可能是驅(qū)動基因，而PI3K通路的改變是耐藥機制之一，PIK3CA突變更可能是一種耐藥突變。

既然PIK3CA突變以及PI3K通路是非小細胞肺癌的耐藥機制之一，有沒有針對這一機制的靶向治療的臨床研究呢？

圖二 PI3K–AKT–mTOR通路位于EGFR、MET、ALK等下游，其改變是這些相應靶向治療耐藥的原因之一

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針對PI3K通路改變的非小細胞肺癌臨床研究多數(shù)失敗

使用PI3K通路相關抑制劑（PI3K、AKT、mTORC抑制劑）治療非小細胞肺癌多數(shù)在2018年以前開展，由于當年NGS和精準治療理念未普及，這些研究多數(shù)沒有精準篩選具有相關突變的患者入組，為這些研究失敗埋下隱患。下面來幾個典型例子。

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Taselisib治療PI3K通路改變肺鱗癌無進展生存期僅2.9個月

Taselisib是一種泛PI3K抑制劑，SWOG S1400B研究評估Taselisib在經(jīng)治的PI3K通路改變的肺鱗癌中的療效和安全性，前面介紹過肺鱗癌中PI3K通路改變比肺腺癌更多見。

結(jié)果在21例存在PIK3CA突變的患者中，只有1例患者部分緩解（客觀緩解率5%），中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為2.9個月和5.9個月。這個研究證明PIK3CA突變在鱗癌中雖然多見，但不是驅(qū)動基因改變，即使到現(xiàn)在，也沒有發(fā)現(xiàn)肺鱗癌存在一個明確的驅(qū)動基因，因此肺鱗癌并不適合靶向治療。

此外，泛PI3K抑制劑Taselisib不良反應也挺厲害，觀察到兩例可能與治療相關的死亡（一例呼吸衰竭，一例心臟驟停）；一例患者發(fā)生 4 級不良事件，11 例患者發(fā)生 3 級不良事件。

圖三 Taselisib治療PIK3CA突變肺鱗癌的腫瘤變化瀑布圖

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泛PI3K抑制劑PX-866聯(lián)合多西他賽治療未經(jīng)選擇患者不提高療效

PI3K通路改變也被視為化療耐藥機制，因此也有過PI3K抑制劑聯(lián)合化療的研究。一項II期隨機對照研究結(jié)果顯示，在經(jīng)治的非小細胞肺癌患者中，泛PI3K抑制劑PX-866聯(lián)合多西他賽與多西他賽相比，療效沒有顯著差異，ORR分別為6% 和 0%，中位PFS為2個月和2.9個月，中位OS分別為7個月和9.2個月。在入組患者中很少檢出PIK3CA突變或PTEN缺失。

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未經(jīng)篩選的EGFR-TKI耐藥患者，EGFR-TKI聯(lián)合PI3K抑制劑緩解率5%左右

PI3K通路改變被認為是EGFR-TKI耐藥機制之一，那么EGFR-TKI聯(lián)合PI3K抑制劑克服EGFR-TKI耐藥順理成章啊。有這樣的研究嗎？有，但是這些研究根本就不篩選患者是否有PIK3CA突變，WHY？TELL ME WHY！這樣的研究當然失敗啊。

BKM-120（AN2025，Buparlisib）是一種泛PI3K抑制劑，先做了個IB期研究，聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥患者，不篩選是否有PIK3CA，只要耐藥的都可以。入組15例患者，12例做了基因檢測，發(fā)現(xiàn)6/12(50%)攜帶 T790M 突變，2/5(40%)攜帶 MET 擴增，但沒有一個患者是 PI3KCA 突變的。好家伙，一個PI3K抑制劑的研究，入組的患者沒有一個是PI3KCA突變的，圖啥呢？療效當然慘淡，只有1個患者部分緩解，中位PFS只有2.8個月。

BKM-120的研發(fā)方也頭鐵，根據(jù)之前的IB期研究探索出安全性較好的劑量后，還繼續(xù)做EGFR-TKI耐藥后聯(lián)合EGFR-TKI的研究，這次是聯(lián)合厄洛替尼，還繼續(xù)不篩選PIK3CA突變的患者。頭鐵能有什么好結(jié)果呢？BKM-120聯(lián)合厄洛替尼入組了37例患者，ORR只有5.4%，3個月PFS率，剛好卡在50.4%，估計PFS也就3個多月。中位OS，12.2個月。

類似的研究還有Pilaralisib(SAR245408, XL147)，也是一種泛PI3K抑制劑，聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-TKI經(jīng)治的NSCLC，入組的35例患者，僅 1例是EGFR突變的，3例PIK3CA擴增或突變，這樣的研究結(jié)果可想而知，只有1例患者部分緩解，14例患者疾病穩(wěn)定。

這樣的研究還有很多，還包括PI3K通路下游的AKT抑制劑（MK-2206）、mTORC抑制劑（依維莫斯），沒有一個成功的，反映了當年對精準治療認識的缺乏，把靶向藥當化療用，所以這些研究的失敗不代表PI3K抑制劑這條路不通。下面我們可以看一個PI3K抑制劑精準治療的成功例子。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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阿培利司治療PIK3CA突變非小細胞肺癌

1例56歲非吸煙女性確診早期肺腺癌，2016年12月手術，術后很快就發(fā)現(xiàn)雙肺結(jié)節(jié)，切除腫瘤的NGS基因檢測顯示，存在KRAS G12V突變、雄激素受體（AR）突變、RET突變、PIK3CA突變（H1047R），PIK3CA擴增、以及EPHA2突變、POLD突變、JAK2擴增。

2017年1月患者接受培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗治療，這是當時沒有EGFR\ALK改變NSCLC的標準治療，但2017年3月患者就疾病進展。之后患者接受納武利尤單抗（PD-1單抗，O藥）單藥治療，5個月后，2017年9月患者疾病進展，這時在O藥基礎上增加了伊匹木單抗（CTLA-4單抗），治療2個周期后，2017年11月再次確認疾病進展。

2018年2月，患者接受單藥長春瑞濱化療作為三線治療，5個月后的2018年6月耐藥進展。2018年7月患者接受cobimetinib（MEK抑制劑）作為四線治療，療效為疾病穩(wěn)定，但毒性明顯，因此在2018年11月停藥。

2019年2月開始吉西他濱單藥化療，2019年5月療效評估為疾病進展。當時進行液體活檢，NGS結(jié)果顯示為與先前一樣的PIK3CA突變（H1047R），未檢出其他基因改變。由于患者當時體感良好，因此并未繼續(xù)治療，而是空窗。

圖四 PIK3CA突變患者治療歷程與基因檢測結(jié)果，藍色為化療，綠色為靶向治療，黃色為免疫治療，紅色菱形為疾病進展、黃色菱形為毒性、黑色菱形為死亡

2020年2月，患者開始六線治療，藥物為BYL719，這個其實就是2019年美國上市的PI3Kα抑制劑的阿培利司（alpelisib）。患者接受阿培利司治療后癥狀迅速改善，咳嗽和痰都明顯減少。3個月后CT檢查顯示腫瘤縮小，出現(xiàn)空洞，結(jié)節(jié)也變淡。2個月后，即2020年6月，患者出現(xiàn)癥狀惡化，CT檢測顯示疾病進展。就是說阿培利司療效維持了約5個月。

圖五 患者接受阿培利司治療前后CT影像，M為最大病灶

阿培利司耐藥后，患者接受卡鉑+紫杉醇化療，癥狀和影像檢測顯示輕微改善，但患者很快因為嚴重過敏反應停用卡鉑，保留紫杉醇單藥，減量，進行節(jié)拍化療，維持了15個月，于2021年9月因累積毒性停藥。

此時，肺部其中一個病灶進行活檢，NGS檢測結(jié)果顯示新出現(xiàn)MET 外顯子14跳躍突變，和原來一樣的PIK3CA突變（H1047R）、以及與最初檢查結(jié)果一樣的KRAS G12V突變、RET突變。此外還有新出現(xiàn)的CDH1突變、SMARCA4(R1244H)突變。

針對MET外顯子14跳躍突變，患者在2021年12月開始了MET抑制劑卡馬替尼治療，但并沒有明顯的臨床改善，患者于2022年2月逝世。

上述病例在多線治療后，依據(jù)NGS結(jié)果針對PIK3CA突變進行PI3K抑制劑治療，取得明顯療效，癥狀迅速改善，療效維持了5個月。療效維持不長，可能是因為患者還有其他的驅(qū)動基因，比如KRAS G12V突變，以及新出現(xiàn)的MET外顯子14跳躍突變，而患者接受卡馬替尼療效不佳也可能是因為同時存在PIK3CA突變，如果卡馬替尼聯(lián)合阿培利司，患者或者能多支撐一些時間，然后有機會接受泛KRAS抑制劑的靶向治療。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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伊那利塞的優(yōu)勢

PIK3CA突變多數(shù)不是驅(qū)動基因，因此PI3K抑制劑需要聯(lián)合其他針對驅(qū)動基因的藥物才會有較好的療效。但先前的泛PI3K抑制劑毒性較大，限制其應用。僅針對PI3Kα的阿培利司，毒性也比較明顯，聯(lián)合氟維司群治療乳腺癌有25%的停藥率。因此臨床上亟待更高效低毒的PI3K抑制劑。

伊那利塞（Inavolisib）是新型高選擇性PI3Kα抑制劑，與其他PI3K抑制劑相比具有更高的效力且選擇性抑制PI3Kα，而且，伊那利塞還可特異性降解PI3Kα突變體，使PI3K異常表達信號通路無法被激活，從而實現(xiàn)PI3K通路持續(xù)抑制，而阿培利司并不能降解PI3Kα突變體。簡單來說，臨床前研究提示伊那利塞相比阿培利司對PIK3CA突變抑制更精準更高效更持久，而且不良反應更少。而在實際臨床試驗中，伊那利塞聯(lián)合氟維司群和哌柏西利的停藥率只有6.8%，遠低于阿培利司聯(lián)合氟維司群。

綜上，伊那利塞是很有潛力用于PIK3CA突變NSCLC，不過目前基因泰克沒有伊那利塞用于肺癌的研究計劃。伊那利塞治療PIK3CA突變NSCLC效果如何，只能從真實世界中收集病例進行分析。

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