【導(dǎo)讀】鑒于 PTPMT1 在線粒體功能和代謝中的重要地位，從藥理學(xué)角度針對(duì) PTPMT1 進(jìn)行靶向治療被認(rèn)為是一種很有前景的疾病治療方式。

4月6日，西安交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Pharmacological targeting of the mitochondrial phosphatase PTPMT1 sensitizes hepatocellular carcinoma to ferroptosis”，本研究中，研究人員主要研究了 PTPMT1 在肝細(xì)胞癌（HCC）鐵死亡中的作用。研究人員分別采用 CRISPR/Cas9 和慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)方法建立了 PTPMT1 敲除和 PTPMT1 過(guò)表達(dá)的人肝癌細(xì)胞系。在體外和體內(nèi)評(píng)估了 PTPMT1 在調(diào)節(jié) HCC 鐵死亡中的作用。本研究揭示了 PTPMT1 與半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)的鐵死亡之間的密切關(guān)聯(lián)，為人類肝細(xì)胞癌的化療策略提供了新的見(jiàn)解。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07581-5#Sec26

研究背景

01

一些研究人員已經(jīng)證明，PTPMT1 對(duì)心磷脂的生物合成至關(guān)重要。PTPMT1 缺乏會(huì)影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呼吸作用，并導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)異常。此外，PTPMT1 在胚胎發(fā)育過(guò)程中不可或缺。近年來(lái)，PTPMT1 在代謝調(diào)節(jié)中的作用也得到了證實(shí)。另一項(xiàng)研究還表明，琥珀酸脫氫酶（SDH）是 PTPMT1 的底物，抑制 PTPMT1 可增強(qiáng) SDH 的過(guò)度磷酸化和激活，這表明 PTPMT1 在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中具有潛在作用。鑒于 PTPMT1 在線粒體功能和代謝中的重要地位，針對(duì) PTPMT1 的藥物靶向治療已被視為疾病治療的一種有前景的方式。抑制 PTPMT1 對(duì)乳腺癌和肺癌也有顯著的治療作用。因此，PTPMT1 目前被視為癌癥化療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌類型，也是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和致死率都很高的癌癥之一。人類肝細(xì)胞癌通常在晚期才被診斷出來(lái)，其特點(diǎn)是化療藥物耐藥性高，導(dǎo)致化療效果有限且治療后容易復(fù)發(fā)。因此，克服耐藥性的有效策略在抗肝細(xì)胞癌治療中至關(guān)重要。越來(lái)越多的證據(jù)表明，鐵死亡這種伴隨著顯著鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化的新細(xì)胞死亡類型，在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞對(duì)治療的反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。作為一種克服化療耐藥性的潛在靶點(diǎn)，誘導(dǎo)鐵死亡可逆轉(zhuǎn)癌癥對(duì)化療藥物的耐藥性，而了解與鐵死亡敏感性調(diào)節(jié)相關(guān)的機(jī)制對(duì)于促進(jìn)鐵死亡調(diào)節(jié)劑的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。

藥理學(xué)抑制 PTPMT1 可使肝細(xì)胞癌對(duì)半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡敏感化

02

AD 作為 PTPMT1 唯一有效的選擇性抑制劑，被用于在肝細(xì)胞癌（HCC）中對(duì) PTPMT1 進(jìn)行藥理學(xué)抑制。研究結(jié)果表明，藥理學(xué)抑制 PTPMT1 可提高 HCC 細(xì)胞對(duì)埃拉斯汀誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性。此外，研究人員還評(píng)估了 AD 處理的 HCC 細(xì)胞對(duì)索拉非尼的反應(yīng)。同樣，藥理學(xué)抑制 PTPMT1 顯著提高了 HCC 細(xì)胞和正常肝細(xì)胞對(duì)索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性。然而，與未處理組相比，AD 處理的 HCC 細(xì)胞對(duì) RSL3誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡以及 iFSP1誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡并未表現(xiàn)出更高的敏感性。這表明藥理學(xué)抑制 PTPMT1 特異性地增強(qiáng)了 HCC 對(duì)半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性，但對(duì) GPX4 或 FSP1 抑制誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性沒(méi)有增強(qiáng)。

藥理學(xué)抑制 PTPMT1 可使肝細(xì)胞癌對(duì)鐵死亡敏感

研究結(jié)論

03

總之，本研究主要闡明了 PTPMT1 與肝細(xì)胞癌（HCC）中鐵死亡之間的聯(lián)系。研究人員確定，AD 介導(dǎo)的 PTPMT1 藥物抑制通過(guò)調(diào)節(jié)不穩(wěn)定的鐵池和線粒體三羧酸循環(huán)，增強(qiáng)了 HCC 對(duì)半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性。本研究發(fā)現(xiàn)為人類 HCC 的治療策略提供了有前景的視角。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07581-5#Sec26

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