【導讀】結直腸癌（CRC）是全球癌癥相關死亡的第二大原因，因此探索其轉移機制對于治療手段的進步至關重要。

4月4日，南京醫科大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了題為“RIPK2 promotes colorectal cancer metastasis by protecting YAP degradation from ITCH-mediated ubiquitination”的研究論文，本研究中，研究人員確定了RIPK2是結直腸癌（CRC）不良預后的獨立風險因素。體外和體內實驗證實，RIPK2 特異性促進腫瘤細胞遷移和侵襲，而非增殖。蛋白質組學分析表明，RIPK2 敲低導致由泛素介導的蛋白水解增加，尤其影響癌蛋白 YAP。此外，RIPK2 敲低細胞中上皮細胞的細菌侵襲顯著受到抑制，這表明其與由MDP刺激的 NOD2-RIPK2 通路有關。研究人員證明，與相鄰的非癌組織相比，CRC 組織中的 MDP 水平顯著升高，且與 RIPK2 激活相關。機制研究發現，E3 泛素連接酶 ITCH平衡了 RIPK2 的 K63 連接泛素化和 YAP 的 K48 連接泛素化，從而導致 YAP 降解并抑制結直腸癌轉移。YAP 的穩定性還可被 RIPK2 的藥理抑制劑 GSK583 打破，有效抑制結直腸癌轉移。本研究結果深入揭示了 RIPK2 在結直腸癌進展中的作用，并為未來治療策略提供了有前景的靶點。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07599-9#Sec24

研究背景

01

結直腸癌（CRC）是威脅人類健康和生命的常見惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中發病率和死亡率都很高。盡管隨著診斷和治療技術的進步，結直腸癌患者的總體生存率（OS）在一定程度上有所提高，但在初次診斷時約有四分之一的結直腸癌患者已發生腫瘤轉移，約 50% 的患者在治療過程中出現腫瘤轉移。此外，轉移性結直腸癌患者的預后非常差，5 年生存率僅為 14%，這主要取決于腫瘤的分子亞型和患者自身的健康狀況。因此，迫切需要找到轉移性結直腸癌（mCRC）相關的基因，以便為結直腸癌的治療應用靶向療法。

RIPK2+ 腫瘤細胞簇具有高度侵襲和轉移能力

02

為了探究 RIPK2+腫瘤細胞簇可能具有的功能作用，研究人員通過細胞軌跡分析（cytoTRACE）和偽時間（pseudotime）對所有腫瘤細胞亞簇進行了分析。對 RIPK2+簇與簇 3 之間差異表達基因進行基因集富集分析（GSEA）顯示，上皮細胞細菌入侵和沙門氏菌感染顯著激活，這與先前關于細菌激活 RIPK2 的研究結果一致。總之，RIPK2+簇很可能代表了具有顯著侵襲和轉移能力的高度惡性腫瘤細胞。

為了確定 RIPK2+ 聚類是否具有侵襲和轉移潛能，研究人員從公共資源中獲取并分析了原發性結直腸癌樣本和匹配的肝轉移樣本的空間轉錄組數據。研究人員將原發腫瘤樣本的斑點分為 0 - 9 聚類，將肝轉移樣本的斑點分為 0 - 8 聚類。研究結果表明從惡性程度較低的聚類 3 向惡性程度較高的 RIPK2+ 聚類發生了轉變。從空間上看，這種轉變對應于腫瘤的更深層侵襲。偽時間分析進一步證實了這一發現。然后，研究人員同樣將 RIPK2+簇投影到肝轉移灶上，發現其對應的細胞簇分布更廣，它們均為腫瘤細胞。此外，對這一肝轉移樣本中 RIPK2 分布的分析同樣表明，RIPK2 主要在腫瘤細胞中表達。與此一致的是，免疫組化分析顯示，在三個肝轉移樣本中，RIPK2 在腫瘤細胞中均大量過表達。因此，RIPK2+腫瘤細胞簇具有高度侵襲性和轉移能力。

RIPK2+ 腫瘤細胞簇的 ST 映射和空間軌跡分析

結論

03

總之，研究人員首次確定了 RIPK2 在結直腸癌（CRC）中的關鍵作用，并首次揭示了其通過穩定癌癥中的 YAP 發揮功能的機制。此外，研究人員還證明了一種有效的藥物抑制劑 GSK583 可用于預防結直腸癌的發展。本研究為未來結直腸癌的治療提供了潛在的機會。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07599-9#Sec24

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