作者：seacat

KRAS G12C小分子抑制劑雖然賽道擁擠，但KRAS突變癌癥仍有很多未被滿足的需求：占比更大的KRAS G12D、G12V突變仍沒有相應藥物上市。

目前已有一些KRAS G12D抑制劑進入臨床，而泛KRAS小分子抑制劑可以滿足單藥抑制不同突變的需求。

目前最有前途的泛KRAS小分子抑制劑是RMC-6236，二線治療KRAS突變胰腺導管腺癌使患者OS翻倍，有希望改變胰腺癌的治療格局。除了RMC-6236，國內外還有多種泛KRAS抑制劑開始了臨床研究。

圖一 KRAS G12C僅是冰山一角 NSCLC-非小細胞肺癌 CRC-結直腸癌 PDAC胰腺導管腺癌

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KRAS G12D小分子抑制劑開發更困難

KRAS G12D與G12C之間，其實僅是同一個密碼子上氨基酸突變種類差別，前者為天冬氨酸，后者為半胱氨酸。也正是一個氨基酸殘基的不同，導致G12D缺少了G12C的共價作用錨點，衍生出一個抑制劑結合親和力不足的問題。

KRAS蛋白在結合GTP的激活狀態與結合GDP的失活狀態之間循環轉換。其中對于KRAS G12C蛋白，單單鎖定失活態就可抑制靶點活性；而由于G12D蛋白更多處于激活狀態，需要同時抑制活化和失活態才能提高抑制效率。雖然KRAS G12D抑制劑開發難度較大，但仍有不少國內外藥企迎難而上。

圖片來源：攝圖網

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HRS-4642多種聯藥方案大包圍

恒瑞醫藥的HRS-4642是全球最早公布臨床數據的KRAS G12D小分子抑制劑。值得注意的是這款小分子抑制劑由脂質體包裹，需要靜脈滴注，據稱是為了解決口服吸收不好的問題。

2023年的ESMO大會口頭報告了HRS-4642單藥用于晚期KRAS G12D突變實體瘤患者的首次人體I期研究數據。共納入18例患者(肺腺癌n=10，結直腸癌n=5，闌尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例)。患者既往接受治療線數中位數為3線(范圍2-7)。

未觀察到劑量限制性毒性，未達到最大耐受劑量。不良反應發生率無劑量依賴趨勢。9 例患者（50.0%）出現 ≥3 級不良事件(AE)。6 名患者（33.3%）出現 ≥3 級治療相關 AE(TRAE)，包括高膽固醇血癥（16.7%）、脂肪酶升高（11.1%）和貧血（11.1%）。一例患者出現嚴重 TRAE（2 級 ALT 升高和 1 級 AST 升高）。沒有患者因 TRAE 而停止治療或死亡。

13例患者至少進行了一次基線后評估，1例NSCLC患者接受200mg治療有部分緩解。18例患者共有11例患者(61.1%)病情穩定，6例(33.3%)靶病灶縮小，包括肺癌和結直腸癌。HRS-4642半衰期約為40小時。

圖二 不同劑量HRS-4642治療患者腫瘤變化情況

從HRS-4642單藥數據看，療效并不驚艷。從24年4月和10月恒瑞的臨床試驗公告看，后續HRS-4642還是要聯藥，至于聯什么藥，恒瑞還沒底，所以試驗是采取大包圍策略，基本把各種藥物試個遍。其中SHR-A1904是靶向CLDN18.2的ADC、SHR-9839是EGFR/c-MET雙特異性抗體、SHR-A1921是靶向TROP2的ADC、SHR-1826是靶向c-MET的ADC、SHR-8068是CTLA-4單抗、阿德貝利是PD-L1單抗、西妥昔單抗是EGFR抗體、貝伐珠單抗是VEGF抗體，還有伊立替康脂質體等化療藥。

如此多的聯藥方案，哪個能脫穎而出，只能拭目以待了。

圖三 HRS-4642后續臨床試驗公告

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MRTX1133出師未捷

MRTX1133被視為KRAS G12D抑制劑先驅之一，它是在KRAS G12C藥物Adagrasib的基礎上，通過采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架進行篩選和優化得到的分子。不過先驅一進臨床就變“先烈”。25年3月5日，百時美施貴寶（BMS）宣布放棄開發KRAS G12D抑制劑MRTX1133，原因是前景堪憂。用BMS相關人士的話說，I期試驗顯示“藥代動力學數據高度可變且不理想”。

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Zoldonrasib(RMC-9805)

單藥治療胰腺導管腺癌緩解率30%

RMC-9805是Revolution Medicines開發的口服KRAS G12D小分子抑制劑，I期臨床研究數據顯示1200mg/天劑量的RMC-9805單藥治療KRAS G12D突變的晚期胰腺導管腺癌的客觀緩解率（ORR）達30%，疾病控制率（DCR）達80%。這個療效數據在胰腺癌后線治療中相當喜人，因為作為癌王的胰腺癌二線化療的療效很差，ORR約9%，PFS就2-3個月，OS就6個月左右。

圖四 RMC-9805單藥治療KRAS G12D胰腺導管腺癌的腫瘤變化瀑布圖

安全性方面，RMC-9805在 1200 mg/日劑量下（n = 99），未報告任何 4 級或 5 級治療相關不良反應(TRAE)或嚴重 AE。TRAE 包括惡心（1 級，23%；2 級，4%）、腹瀉（1 級，16%；2 級，4%）、嘔吐（1 級，13%；2 級，2%）、皮疹（1 級，10%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（1 級，5%；3 級，1%）和天冬氨酸氨基轉移酶升高（1 級，3%；2 級，1%）。TRAE 導致 4 名患者減少劑量，均歸因于 1 級事件，并且沒有發生與治療相關的停藥。

未報告劑量限制性毒性，且未達到最大耐受劑量。推薦的 2 期劑量應為每天一次 1200 mg。RMC-9805的安全性看來很好，3級不良事件極少，肝毒性也很輕，這為聯合用藥打下很好的基礎。

圖五 RMC-9805單藥治療的不良事件匯總

Revolution Medicines這家公司在RAS抑制劑領域耕耘頗深，他們家有獨特的三元復合物抑制劑平臺，該平臺開發的分子可以抑制多種類KRAS 突變，他們家開發進度最快的是泛KRAS抑制劑，后面我們還會介紹。

圖六 Revolution Medicines開發的KRAS抑制劑

目前國內外還有多家藥企開展KRAS G12D小分子抑制劑在國內開展臨床研究，包括勁方醫藥的GFH375、海博為藥業的HBW-012336、阿斯利康的AZD0022，期待這些藥物能有亮眼的療效數據。

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泛KRAS 小分子抑制劑

一種藥物解決各種突變

Daraxonrasib（RMC-6236）治療多種KRAS突變NSCLC和胰腺癌均有效

Daraxonrasib（RMC-6236）是Revolution Medicines開發的口服泛KRAS小分子抑制劑，可抑制多種KRAS突變。在I期研究中評估了RMC-6236單藥后線治療多種KRAS突變NSCLC和胰腺導管腺癌（PDAC）的療效和安全性。

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NSCLC隊列

納入124 例先前接受過治療的 RAS 突變 NSCLC 患者，接受 RMC-6236 的臨床活性劑量，范圍為 120 mg 至 300 mg 每天一次。其中40例療效可評估，這些患者均接受過免疫治療和鉑類化療，但未接受過多西他賽治療，突變類型包括KRAS G12D、G12V、G12S、G12A、G12R，

圖七 RMC-6236 I期研究中療效可評估NSCLC和PDAC患者的基線狀態以及突變類型

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安全性

對于既往接受過治療的 NSCLC 患者，RMC-6236 在 120 mg 至 220 mg每天一次劑量下通常耐受性良好，而 300 mg 每天一次劑量下TRAE 的發生頻率和嚴重程度更高。

具體而言，在 120 毫克至 220 毫克劑量范圍內，最常見的 TRAE 是皮疹和胃腸道相關毒性，嚴重程度主要為 1 級或 2 級。在這些患者中，沒有超過 10% 的患者出現 3 級或更高級別的 TRAE。在 120 毫克至 220 毫克劑量范圍內，41% 的患者發生導致劑量調整的 TRAE，4% 的患者因 TRAE 停止治療，平均劑量強度為 88%。

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療效

40例患者中，ORR為38%，DCR為85%，不同的KRAS 突變中均見腫瘤退縮。中位 PFS 為 9.8 個月（95% CI，6 – 12.3 個月），中位 OS 為 17.7 個月（95% CI，13.7 個月 – NE）。

圖八 RMC-6236治療KRAS 突變NSCLC的腫瘤變化瀑布圖

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后續研究

目前的數據看RMC-6236單藥治療各類KRAS 突變的療效接近KRAS G12C小分子抑制劑治療G12C突變的水平，肝毒性較輕，主要是皮疹和胃腸毒性。預計將于 2025 年第一季度啟動 RASolve 301，這是一項隨機 III期研究，比較 RMC-6236 與多西他賽對接受過治療的局部晚期或轉移性 RAS 突變 NSCLC 患者的療效。

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PDAC隊列

PDAC隊列已納入127例經治PDAC患者，包括KRAS G12D、G12V、其他KRAS G12突變以及其他RAS突變。

圖九 PDAC隊列患者基線特征和突變類型

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安全性

RMC-6236單藥治療最常見的治療相關不良事件(TRAE)是皮疹和胃腸道(GI)相關毒性，嚴重程度主要為 1 級或 2 級。未觀察到超過 10% 的患者出現 3 級或更高級別的 TRAE。

沒有因 TRAE 而停止治療，平均劑量強度為 89%。確定III期研究劑量為300mg/天。

圖十 PDAC隊列不良事件匯總

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療效

2線治療，300mg劑量組，KRAG G12X突變患者的ORR為36%，DCR為91%，中位PFS為8.8個月，中位OS未達到，6個月OS率100%；其他RAS突變患者的ORR為27%，DCR為95%，中位PFS為8.5個月，中位OS未達到，6個月OS率97%。

上述療效數據非常驚人，以往PDAC二線化療 ORR約9%，PFS就2-3個月，OS就6個月左右。RMC-6236可將患者生存期翻倍。

圖十一 PDAC隊列300mg組患者治療后腫瘤變化瀑布圖

圖十二 PDAC隊列300mg組患者PFS曲線，綠色為KRAS G12X突變，橙色為其他RAS突變

圖十三 PDAC隊列300mg組患者OS曲線，綠色為KRAS G12X突變，橙色為其他RAS突變

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后續研究

目前正在進行III期研究RASolute 302，比較RMC-6236 與標準化療二線治療PDAC的療效。后續將RMC-6236 推進到轉移性 PDAC 患者的一線治療領域。

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聯合治療

目前正在進行RMC-6236聯合帕博利珠單抗（K藥）治療NSCLC的研究，以及聯合西妥昔單抗或RMC-6291（KRAS G12C抑制劑）治療結直腸癌的研究，值得注意的是對于先前接受過KRAS G12C抑制劑治療的結直腸癌患者，接受RMC-6236單藥治療無緩解病例，接受RMC-6291+ RMC-6236的ORR為25%，DCR為92%，中位治療持續時間為 2.3 個月。

除了Revolution Medicines，國內外還有多家藥企開展泛KRAS小分子抑制劑的臨床研究。

24年11月，加思科藥業宣布，其自主研發的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制劑JAB-23E73在中國完成I/IIa期臨床試驗首例患者給藥，本研究主要是評價JAB-23E73用于KRAS基因改變的晚期實體瘤的安全性、耐受性、藥代動力學以及初步抗腫瘤活性。

圖片來源：攝圖網

25年2月17日，輝瑞的 1 類新藥 Pan-KRAS 抑制劑 PF-07934040 片在國內首次獲批臨床，針對的適應癥為攜帶 KRAS 突變的晚期實體瘤。該I期研究評估 PF-07934040 單藥或與其它靶向藥物聯合治療 KRAS 基因突變的晚期實體瘤（非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌）的療效和安全性。該研究計劃入組 330 例受試者，主要指標預計將在 2027 年 7 月完成。

加上先前獲批臨床的瓔黎藥業（YL-17231）、百濟神州（BGB-53038），國內目前共有4款泛KRAS 小分子抑制劑進行臨床試驗，期待有喜人的療效數據。

除了小分子抑制劑，KRAS領域不同形式的新概念藥物近期也迎來諸多新進展，下一篇將介紹這些新型的藥物。

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參考文獻

1、C. Zhou, W. Li, et al. LBA33 - A first-in-human phase I study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation.

Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/S0923-7534(23)04149-2

2、恒瑞醫藥KRAS G12D抑制劑聯用方案獲批臨床

https://finance.sina.cn/stock/med/2024-04-09/detail-inarfrzs3015643.d.html

3、恒瑞醫藥：關于獲得藥物臨床試驗批準通知書的公告

https://vip.stock.finance.sina.com.cn/corp/view/vCB_AllBulletinDetail.php?stockid=600276&id=10551004

4、BMS 放棄 KRAS G12D 抑制劑開發，國內近 40 款在研https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/e91de9d91ca937bf2503a661720fe020

5、Alex Spira, et al. Preliminary Safety, Antitumor Activity, and Circulating Tumor DNA (ctDNA) Changes with Zoldonrasib (RMC-9805), an Oral, RAS(ON) G12D-Selective,

Tri-Complex Inhibitor in Patients with KRAS G12D Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) from a Phase 1 Study in Advanced Solid Tumors. Posted at ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025

6、勇闖新靶點紀元！益諾思助力勁方醫藥KRAS G12D抑制劑獲批臨床

https://www.innostar.cn/news/807.html

7、海博為藥業遞交KRAS G12D抑制劑IND申請，開啟研發新篇章

https://synapse.zhihuiya.com/blog/%E6%B5%B7%E5%8D%9A%E4%B8%BA%E8%8D%AF%E4%B8%9A%E9%80%92%E4%BA%A4kras-g12d%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82ind%E7%94%B3%E8%AF%B7%EF%BC%8C%E5%BC%80%E5%90%AF%E7%A0%94%E5%8F%91%E6%96%B0%E7%AF%87%E7%AB%A0

8、阿斯利康KRAS G12D抑制劑AZD0022在中國申報臨床，擬開發治療實體瘤

https://synapse-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/blog/astrazeneca-kras-g12d-inhibitor-azd0022-has-been-declared-for-clinical-use-in-china-with-plans-to-develop-a-treatment-for-solid-tumors

9、Revolution Medicines Provides Clinical Updates from its RAS(ON) Inhibitor Portfolio

https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-provides-clinical-updates-its-rason/

10、Ignacio Garrido-Laguna,et al. Safety, Efficacy, and On-Treatment Circulating Tumor DNA (ctDNA) Changes from a Phase 1 Study of Daraxonrasib (RMC-6236),

a RAS(ON) Multi-Selective, Tri-Complex Inhibitor, in Patients with RAS Mutant Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC).Posted at ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025.

11、加科思完成泛KRAS抑制劑首例患者給藥

https://kfqgw.beijing.gov.cn/zwgkkfq/yzxwkfq/202411/t20241127_3950875.html

12、輝瑞泛KRAS抑制劑國內臨床獲批

https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/957748ce9d6003512ce6ddef3681a630