結直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是消化系統最常見的惡性腫瘤，也是全球癌癥相關死亡的第二大原因。盡管隨著研究的不斷深入，CRC在手術切除、化療、靶向治療和免疫治療等方面取得了重大進展，但CRC患者的總體預后情況仍然不容樂觀。因此，迫切需要進一步研究CRC潛在機制，并尋找新的藥物抑制腫瘤進展。

近日，徐州醫科大學宋軍教授團隊在Autophagy在線發表題為

PTK6 drives HNRNPH1 phase separation to activate autophagy and suppress apoptosis in colorectal cancer

研究證實PTK6通過增強自噬同時抑制細胞凋亡。其分子機制表現為：PTK6與HNRNPH1發生相互作用，并在Y210位點對其磷酸化修飾，進而促進HNRNPH1發生液液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）。該LLPS過程驅動HNRNPH1介導的NBR1第10號外顯子保留，最終激活選擇性自噬通路。值得注意的是，PTK6抑制劑Tilfrinib在PDO和CDX模型中展現出顯著的臨床前療效。綜上，本研究不僅揭示了PTK6/HNRNPH1/NBR1軸調控的自噬機制在CRC進展中的關鍵作用，更為靶向PTK6的CRC治療策略提供了重要實驗依據。

過去二十年的多項研究表明，自噬激活可能促進癌癥的惡性進展。在正常生理狀態下，自噬通過回收受損細胞成分維持內環境穩態。然而在腫瘤微環境中，自噬可為癌細胞提供營養物質，從而促進其侵襲轉移及適應營養匱乏和缺氧環境。近年來，自噬在結直腸癌（CRC）中的重要作用及其治療潛力日益受到關注。盡管氯喹（CQ）等靶向自噬藥物在抑制CRC自噬體降解方面顯示出前景，但目前尚未獲批臨床應用。因此，深入探究自噬在CRC中的分子機制以開發新治療策略、改善患者預后具有重要臨床意義。

PTK6（蛋白酪氨酸激酶6）是一種非受體酪氨酸激酶，其特有的SRC同源結構域3（SH3）、SRC同源結構域2（SH2）及酪氨酸激酶催化結構域（TyrKc）使其能夠磷酸化多種參與信號轉導的底物蛋白。研究表明PTK6在不同癌種中調控細胞增殖、凋亡和遷移過程。然而，PTK6調控CRC自噬的分子機制尚未闡明。

模式機理圖（圖片源自Autophagy）

相分離是指特定蛋白質或核酸分子通過相互作用形成動態的液-液相分離結構，這一過程在細胞信號傳導和基因表達調控中起關鍵作用。LLPS依賴于蛋白質內在無序區（IDRs）通過多價弱相互作用驅動無膜細胞器形成。已有研究證實發生LLPS的蛋白質可調控腫瘤遷移并促進CRC耐藥，但LLPS在CRC自噬中的具體功能機制仍有待深入探索。

研究首次證實高表達PTK6與CRC不良預后相關，可促進自噬并抑制細胞凋亡。進一步研究發現PTK6通過磷酸化HNRNPH1促進其發生相分離，而相分離的HNRNPH1通過調控NBR1第10號外顯子的可變剪接影響自噬進程。

作者的研究揭示了PTK6-HNRNPH1-NBR1調控軸在自噬中的新機制，為CRC治療提供了新的潛在靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2481001

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