這一年來，國內創新藥出海相關的主題沙龍，開場的往往都是投資人。

他們會先介紹License out的進展，悉數近年來的海外BD交易，以及背后的產業邏輯。歸根結底，不外乎在傳遞兩個信息：第一，在當下的產業語境里，創新藥出海的速成方式就是跨境BD交易；第二，出海要趁早，出海項目重心越來越向著早期偏移，企業要抓住風口。

對創新藥企的高管們來說，他們早就心知肚明，畢竟企業內很多決策都圍繞著BD展開。比如，臨床運營負責人們要清楚BD日程表，他們往往對著ASCO，BIO或者JPM盯臨床進度，趕上每年幾個大的行業會議公布數據，可以更好吸引跨國大藥企的BD團隊，“項目要快速推進，數據要及時更新，這樣才能把數據拿出去跟人談合作。如果我們項目推得慢，數據不能實時更新，就拖了BD的后腿了。”

恒瑞醫藥副總經理張連山此前接受醫藥魔方 時對此并不諱言，恒瑞的海外臨床試驗更多是為BD產生更多的數據，去支持BD團隊的拓展機會。

海外臨床試驗花著企業最多的錢，而目標又聚焦在了短期內通過BD交易給企業帶來現金流。兩者都關乎錢，也關乎企業的生死存亡。

關于BD的談論已經太多了，熱潮背后更重要的行業信號是——海外臨床試驗越來越成為一場Biotech必須要打贏的速度戰和生死仗。

早期就做成BD，海外臨床才算得過來賬

“在這個環境下，大家都是量體裁衣。有多少錢，就做多少事。中美兩條腿走路是大家都想的。但是從資源的分配角度來說，肯定是有所選擇的。”一位國內創新藥企的高管告訴醫藥魔方，如果要在海外做臨床試驗，花錢多，肯定要取得最大的性價比。

到海外做臨床試驗，對項目資質的行業公認標準是：有BIC或FIC潛力，全球排名前三或至少前五，有差異化。這個標準里面，全球第一還是第三，怎么評定，要走出去才能看清楚。競爭力則要靠臨床數據說話，首次人體臨床研究的數據質量和速度往往是評估價值的重要核心點。

說起來云淡風輕，這背后卻關乎企業生死，因為行業競爭太激烈。“往往你一旦有什么好的數據，或者別人有好的數據，大家都跟著做me too來搶。”一位國內創新藥企CEO對醫藥魔方坦言，競爭壓力很大，“所以這更是決定了要在早期就開始尋找合適的合伙伙伴。”

早期就找合作伙伴的另外一個原因就是性價比，海外臨床試驗要算時間投入，金錢投入，以及預期的回報。

"現在算得過來的賬是，去海外做臨床拿到一些人體數據，十幾例或者幾十例，就能支持去做一個BD。”另一位創新藥企高管直言，“這樣去海外做臨床就還是劃算的，其他的我都不太確定。”

一些創始人看到，去年有license out交易，個別臨床前階段的項目就拿到了數千萬美金的首付款，這顯然是他們樂于看見的高性價比交易。

明面上的賬是這樣算的：以美國腫瘤臨床試驗為例，目前市場價是每個患者15萬到20萬美元，做5個患者就是將近100萬美元。I期進入爬坡階段，可能需要入組幾十例患者。如果要擴展不同的瘤種，可能每個瘤種也需入組幾十例患者。算下來，成本在千萬美金級別。

不過近年來在海外進行腫瘤藥臨床研究的成本越來越高，這已經是行業共識。FDA的Project Diversities指南要求藥企的臨床試驗盡可能地納入更多人種，這就需要做更多的試驗。朗來科技CEO、FDA定量藥理審評室原主任王亞寧就表示，Project Optimus計劃要求企業優化臨床試驗所選劑量。過去腫瘤藥在臨床 I 期“爬坡”到最高劑量，然后再進行單臂臨床試驗。更多的劑量探索和劑量優化導致企業需要開展更大的試驗，而獲得批準的時間也將更長。

到了臨床II期、III期，臨床試驗的成本就更高了，因為患者數量大幅增多，可能還要購買聯合用藥或對照藥，再加上藥品采購、儲存、運輸等諸多環節，賬顯然越來越算不過來了。

德琪醫藥的出海策略有很多代表性。德琪目前共有6個全球權益管線在開展臨床，選擇了其中4個產品去海外做臨床試驗，相對來說規模都不大，尚處于比較早期的1A和1B期，主要是在美國和澳洲進行臨床試驗，也有多國多中心的研究。德琪對于這些產品是計劃都在國際上尋找合作伙伴，所以從 I 期臨床開始，就做了一些海外的布局。

德琪醫藥副總裁、臨床發展與卓越運營負責人孫士敏告訴也醫藥魔方，“項目管理當中大家都非常重視啟動的速度，入組的速度，都會影響我們的產品在這個賽道能不能跑贏，跑贏了也許你的BD交易價錢就能高一點。”

出海，從立項第一天就開始了

算BD賬的背后，中國創新藥出海的目的和價值關注點已經發生了巨大的變化。

在大環境好的時候，很多創新藥公司選擇兩條腿走路，那幾年，中美雙報是出海潮流。一個重要原因是當時CDE人員配置不足，審核一個藥物的IND通常需要18-24個月。為了管線快速進入臨床，藥企選擇到美國拿IND。IND是一個重要的里程碑，也是發起融資的重要價值節點。因此，對一些企業來說，一開始的出海往往是為了更快拿到投資人的錢。

而且，中美雙報時代，管線是不是真的具備全球競爭力，在全球排名如何，往往企業并沒有認真評估，甚至之后要不要在美國進行臨床試驗，企業也沒有想清楚。畢竟，那時候國內Biotech的一些管線立項以fast- follow居多，并不具備全球競爭力，而且大家普遍認為中國創新藥的優勢是快而且便宜，中國的臨床費用相較于美國較低，患者集中在頭部醫院，入組也比較快，試錯成本比較低。最重要的是，大家還相信國內市場能夠養活一大批Biotech。

在這樣的邏輯下，出海實際上是一個到真正需要選擇臨床上市路徑時才要認真考慮的問題。

現在，幾位國內Biotech的高管均告訴醫藥魔方，評估怎么出海，選擇哪個國家出海，是他們必須要回答的問題，而且是從公司立項的時候就要考慮的問題。出海從第一天就已經開始了。

不僅僅是Biotech，張連山此前接受醫藥魔方采訪時表示，恒瑞也要求立項的時候就清楚要做一個什么樣的項目，未來有沒有出海的可能性。

“早些年，融資環境好，有大把的錢，企業燒錢燒得有點太猛了。很多管線可能沒必要做這么多臨床，或者沒必要過早地跑到美國。”一位投資人向醫藥魔方感概。“現在很多創始人有這個意識了，很早就開始評估什么時間點去開美國或者澳洲的臨床試驗，是先做中國還是先做美國。”

雖然出海都是加快新藥進入臨床，推進到臨床價值釋放的拐點，但是企業的關注點已經完全不同。早期為了拿投資人的錢或者上市，創新藥企立項要看投資人和資本市場的審美趣味；現在需要通過做海外授權、合作開發來解決現金流問題，則是MNC的審美成為立項決策的主導因素，投資人的審美也跟著向MNC靠攏。

如今，無論投資人還是MNC都在關注交易確定性，交易也都圍繞已知靶點進行。一位投資人就表示，現在投資的底層邏輯是要看全球前3的項目，至少做5看3。排列組合式創新有價值，也是中國的強項，比如ADC、雙抗、多抗等，但要在立項上找到差異化的點。這些正是這兩年國內創新藥企對外BD的風口，也是藥企選擇到海外進行臨床試驗的主力產品。

總而言之，錢的來向變了，行業生態也很快發生了根本性的變化。

當然，除了在立項時就做好出海的決策，在出海過程中，企業也都需要步步謹慎評估。和大多數Biotech一樣，德琪醫藥也利用了美國、澳洲各自的優勢來制定不同的開發策略。美國臨床試驗平均到每個患者的花費基本上是中國的兩倍，澳洲則是1.5倍左右。除了花費比美國低，澳洲擁有高質量的 I 期中心，而且臨床試驗啟動速度快。

孫士敏介紹，入組快是澳大利亞最大的一個優勢，而且澳洲還是以白人居多，所以它產生的數據將來能直接用于向FDA申報。

德琪目前選擇去做臨床試驗的管線包括潛在的BIC和FIC藥物，“BIC潛力產品在市場上有類似的化合物，臨床方案怎么設計，將來什么樣的數據能夠被FDA接受，相對來說都有一些參照，這類管線我們就先在澳洲啟動臨床。FIC潛力產品，沒有太多參照，早期申報去聽聽FDA的聲音還是挺有必要的。對于產品的臨床開發策略，包括起始劑量的設定、劑量遞增的幅度、給藥周期等，FDA都能提供建議。這類產品我們可以選擇美國和澳洲一起開展臨床，或者干脆先去美國。”

當然，這里面還涉及到很多重要的決策，比如適應癥選擇。國內的創新藥企已經從pd-1的出海受挫中學到了很多。大部分國內的創新藥企都會傾向于大適應癥，或者選擇某些沒有競品的相對小的疾病市場，背后也需要考慮臨床試驗當地的患者數量，有時候需要在多個適應癥里平行推進。一個適應癥跑在前面，其他適應癥進度都落后也是問題。

即使在澳洲開展臨床，也面臨決策。孫士敏介紹，澳洲私立醫院的啟動比較快，但是公立醫院規模大，患者多，要兼顧啟動速度和后面整體的入組速度，可能公立和私立醫院需要做一個搭配。“如果只考慮啟動快，忽略了這個臨床中心的患者規模的話，后續入組會有困難。”

即使先去澳大利亞進行臨床試驗，企業關心的還是是澳洲臨床中心的數據和FDA怎么絲滑地銜接。“因為臨床開展路徑的背后，我們最關心的還是最后的商業化市場，現在，美國毫無疑問還是創新藥最大的市場。”

“總之，不一定非得在美國做臨床，但是把美國帶上永遠是個增加價值的點。”上述創新藥企CEO總結道。

出海模式不重要，本質是產品競爭力

成本、速度、數據質量、監管政策……，在全球化的競爭中，藥企面臨的決策壓力顯然更大。今年JPM之后，行業里的一個重要話題就是中國創新藥的外“卷”。外“卷”也已經體現在了海外臨床試驗上。國內的創新藥企在澳大利亞就發現，一個臨床研究中心往往接到多個中國的項目，而且是針對同一個靶點，比如claudian18.2這樣的熱門靶點。

海外的臨床中心也要仔細評估來自中國的項目值不值得接，產品本身、臨床方案、臨床數據，包括雇傭的供應商的人員，都可能會成為決定性的成敗因素。海外臨床試驗成了一場資金、人才、認知和經驗比拼的綜合戰場。

更值得注意的是，行業出海的心態和戰略顯然發生了很大的變化。

此前，行業一般認為出海有三階段，1.0階段主要以產品授權驅動，藥企獲得授權費和商業化分成；2.0階段則是藥企開展國際多中心臨床試驗，自主實現產品海外獲批；3.0階段則是藥企成立國際化的營銷網絡，自建或合作實現自主商業化。

彼時，行業討論最多的是頭部創新藥企業的腫瘤藥物“出海”，包括信達生物、君實生物、和黃醫藥等在內企業的創新藥在海外申請上市，都可以歸為2.0或者3.0階段的出海。而且，曾經的出海多少帶點主動出海的意味，中國創新藥希望得到歐美主流市場的認可，中國創新藥公司希望成為具備國際競爭力的全球化公司。

"過去卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼組合的出海方式，放到現在我們不會這么做，因為成本太大。"張連山在接受醫藥魔方采訪時曾說。“現在不管管線處在什么階段，對外合作都是必須要考慮的。”

就連恒瑞也放棄了高舉高打的出海做法，從2.0和3.0階段一定程度上回歸到1.0階段，更不用說經歷了行業下行周期之的國內Biotech公司，他們都意識到了現在不是談夢想的時候，得腳踏實地。

此前，國內的一個出海沙龍形容當下的出海是“新藥‘大航海’時代”，一位CEO則在會上直言，“沒有大航海時期，大航海時代的船得大，噸位得大。出海的旅程從來沒有大航海，實際上日本藥企當時出海的時候，最開始也都是小蝦米。”

必須要強調的是，日本藥企出海背后最直接的驅動因素是日本國內醫藥市場的萎縮，很大程度上是一種被動的行為。2013年，武田時任董事長Yasuchika Hasegawa在談到為什么決心全球化轉型時曾說，“日本市場增長非常緩慢，我們被拋棄了。我們別無選擇，只能全球化。”

"出海，其實就是消化產能的問題。為什么要出海？因為國內沒有那么大市場，產能又太大了。"國內創始人的想法顯然更加實際了，在國內市場日益內卷的背景下，中國創新藥物企業必須將發展目光投向國際市場。

當然，一些新的出海的模式還在被行業熱議，2024年，創響生物通過反向收購納斯達克上市公司Ikena Oncology的方式借道登上美股舞臺，被認為是“開啟中國 Biotech 出海的新模式。”

但是不管是行業內主流的初級的“出海”道路，也就是license out，還是近來大熱的Newco，還是通過美股IPO對接海外資本市場，企業通過各種途徑尋找生路，自然探索出一些新的出海模式。但模式沒有那么重要，大家越來越清楚，這些都是藥物研發過程中的階段性的節點，資本運作最后都要回歸到臨床試驗的數據，回歸到管線競爭力，回歸到藥物能否最終成功商業化。

當然，可以肯定的是，中國創新藥的下一步是通過全球協同的臨床開發，抓住全球開發機會，具備全球協同開發能力的Biotech自然會具備很多優勢。

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