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CRAF在癌癥進展中的作用:從分子機制到精準治療

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引言

RAF激酶家族是促腫瘤有絲分裂原活化蛋白激酶途徑的關鍵激活劑。RAF激酶家族中的絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶(ARAF、BRAF和CRAF)通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑向下游傳遞信號,以調節參與控制各種細胞機制的基因轉錄。RAF蛋白,特別是BRAF和CRAF的過度激活,在許多類型的癌癥中驅動腫瘤進展和耐藥性。

BRAF突變導致組成型激酶激活,可在多種癌癥中檢測到,最顯著的是甲狀腺癌、黑色素瘤和結直腸癌。目前,有許多獲批的針對BRAF突變腫瘤的BRAF靶向療法,通常與MEK抑制劑聯合使用,以最大限度地抑制MAPK通路并延緩耐藥性。此外,KRAS抑制劑的發現和批準,也在臨床試驗中顯示了極具前景的結果。

然而,盡管已經有了BRAF V600和KRAS G12C突變癌癥的治療策略,但仍有許多MAPK活化癌癥患者沒有明確的靶向治療策略。最近,人們越來越關注癌癥中的RAF1的突變,其編碼CRAF。在MAPK通路改變的腫瘤中,CRAF正在成為對MAPK靶向治療耐藥的關鍵分子。隨著下一代測序在臨床上的應用越來越廣泛,致癌的RAF1改變在患者腫瘤中越來越多地被發現,專門針對這類致癌突變的藥物正在出現,有望在臨床上得到應用。


CRAF的結構和活化

CRAF是一種75kDa的蛋白激酶,在哺乳動物組織中廣泛表達。RAF蛋白家族共有三個保守區:CR1、CR2和CR3。CR1包含RAS結合結構域(RBD)和富含半胱氨酸的結構域(CRD),它們結合RAS。CR2結構域包含14-3-3蛋白相互作用結構域和一個重要的抑制性磷酸化位點(S259),該位點將CRAF維持在自動抑制狀態。CR1和CR2位于CRAF的N-末端調控區。C末端CR3包含激酶結構域和14-3-3的額外結合位點(S621)。CR3中含有幾個激活磷酸化位點,并被不同的激酶靶向以激活CRAF。


CRAF激酶活性的調節是一個復雜的過程,涉及幾種蛋白-蛋白相互作用及其細胞定位和磷酸化狀態的變化。在失活狀態下,CRAF在細胞質中以單體、自動抑制狀態存在。抑制狀態由CRAF上的幾個抑制性磷酸化位點維持:S43的磷酸化通過空間位阻阻斷CRAF與RAS的結合,S233和S259的磷酸化將蛋白復合物14-3-3募集到CR2,阻止CRAF與質膜的結合。


在有絲分裂信號的下游,當RAS被激活時,它觸發CRAF向質膜的募集,隨后激活。RAS對RBD具有高親和力,但CRAF激活需要RAS與CRD的額外相互作用。此外,CRD與質膜中的磷脂相互作用,有助于從抑制狀態釋放,并穩定與RAS的相互作用。在這個過程中,RAS從pS259置換14-3-3,使其可接近蛋白磷酸酶1(PP1)和/或蛋白磷酸酶2A(PP2A),介導其去磷酸化。RAS結合還誘導CRAF的構象變化,釋放N-端和C-端結構域之間的內部自抑制相互作用,促進CRAF的“開放”構象,并通過多種激酶促進C-端催化結構域中激活位點的磷酸化,包括S338、Y341、T491和S494。此外,CRAF活化還涉及二聚化。目前的證據表明,野生型RAF蛋白需要RAS和募集到質膜進行二聚化,一些致癌BRAF突變體在細胞質中以RAS獨立和組成的方式與CRAF異二聚化。

CRAF的致癌作用

RAF1已被表征為人類致癌基因,CRAF蛋白的過度激活是上游信號蛋白(如RAS和生長因子受體)致癌激活腫瘤的常見特征。

CRAF的典型致癌作用是由MAPK通路信號傳導介導的,這通常與其激酶活性和激活周期有關。許多研究已經證明CRAF在多種癌癥背景下調節ERK磷酸化的能力。在這些情況下,CRAF最終通過下游激活pERK的許多促腫瘤靶點來促進癌癥的發生和發展。除了這種典型途徑外,CRAF還可以以不涉及其激酶活性的MAPK獨立方式促進癌細胞的存活、增殖和遷移。

CRAF的激酶非依賴性作用首次在對Raf1敲除小鼠的研究中得到證實。CRAF在胚胎發生、血管形成和細胞存活過程中具有重要的激酶非依賴性作用。試驗表明,CRAF在調節細胞凋亡中具有與MAPK通路無關的功能。CRAF可以轉移到線粒體,在那里它磷酸化并失活促凋亡蛋白BAD。此外,CRAF可以直接結合并抑制促凋亡蛋白ASK-1和MST-2。CRAF還可以通過不同的機制調節細胞周期的進展。CRAF與腫瘤抑制因子RB相互作用并促進E2F的釋放。CRAF還通過在G2/M轉變期間在中心體和有絲分裂紡錘極與極光激酶a和極樣激酶1(PLK1)的相互作用促進小鼠胚胎成纖維細胞和人類結直腸癌細胞系HCT116中的有絲分裂進展。

RAS原癌基因家族(主要是KRAS、NRAS和HRAS)內的激活突變發生在約30%的所有癌癥患者中,并導致MAPK和PI3K信號通路的組成性激活。盡管BRAF是野生型RAS下游的主要RAF亞型,但多項研究表明,RAS突變癌癥將這種依賴性轉變為CRAF。此外,體外研究表明,不同的RAS亞型具有不同的激活CRAF的能力。KRAS G12V比HRAS G12V106更有效地誘導CRAF向質膜的募集和下游MAPK途徑的激活。CRAF結合親和力和下游ERK磷酸化在不同的RAS突變體中具有廣泛的可變性,這表明RAS突變可以通過MAPK依賴性和MAPK非依賴性的方式誘導腫瘤的發生和轉移。

即使在具有野生型RAS的腫瘤中,CRAF也是腫瘤進展所必需的。在缺乏RAS突變的人類腎細胞癌(RCCs)中,在55%的病例中觀察到CRAF的過度磷酸化,表明CRAF在這種癌癥類型中的主要致癌作用。類似地,RAF1過表達還發生在50%的人肝細胞癌(HCC)中,并與CRAF活性增加有關。

-04-
CRAF的致癌改變

目前,已在癌癥患者中鑒定出腫瘤原性RAF1改變(擴增、融合和突變)。這些改變發生的頻率低于致癌的BRAF改變,但在患者的腫瘤中越來越多地被發現。因此,有必要表征RAF1的各種變化,以進一步了解致癌CRAF的生物學效應和潛在的治療意義。


RAF1的擴增在膀胱癌中最常見,在黑色素瘤、乳腺癌、胃食管癌、肉瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、肝細胞癌和嗜鉻細胞瘤中也觀察到一定頻率。RAF1融合最常見于毛細胞星形細胞瘤亞群和0.5-1%的前列腺癌、黑色素瘤和胰腺癌。在毛細胞星形細胞瘤中,SRGAP3–RAF1融合最常見;在前列腺癌中,常見ESRP1–RAF1融合。所有的RAF1融合都失去了CRAF的N末端自身抑制結構域,并將致癌C末端結構域與由高表達啟動子調控的基因偶聯,導致融合蛋白的過表達。

RAF1的激活突變發生頻率(~0.7%)遠低于激活BRAF突變(~8%)。這種差異可能歸因于CRAF的基礎激酶活性低于BRAF。最常見的致癌RAF1突變是S257L,其次是密碼子S259和P261的突變。這三個突變體聚集在CR2中,導致關鍵的自身抑制位點S259的磷酸化顯著降低。此外,CRAF的蛋白激酶結構域內還有多個額外的復發致癌突變,包括R391、G361和E478。除了CR2和蛋白激酶結構域的突變外,在人類腫瘤中還發現了其他RAF1突變,如K106R和L613V。

05
CRAF在治療反應中的作用

新出現的證據表明,CRAF代表了對許多MAPK靶向療法的治療耐藥性的關鍵節點。事實上,BRAF依賴性腫瘤可以轉變為CRAF依賴性,作為對BRAF靶向治療的抵抗機制。多個致癌RAF1突變(G361A、S257P、P261T和R391W)已被證明對BRAF V600E抑制劑vemurafenib具有耐藥性。

截短的RAF1通過與RAF1融合相同的機制,在體外顯示出在癌癥細胞中賦予對MET靶向治療和EGFR靶向治療的耐藥性。這可能是由于截短的RAF1介導的MAPK通路的過度激活。RAF1融合和突變也與對新型KRAS G12C抑制劑的耐藥性有關。通過多種機制維持CRAF激活是所有KRAS G12C抑制劑抗性細胞系的共同特征。KRAS G12C抑制劑已被批準用于治療KRAS G12C-突變型肺癌,隨著KRAS抑制劑在臨床開發中的進展以及BRAF和MEK抑制劑越來越多地用于更廣泛的癌癥類型,CRAF介導的對MAPK抑制劑的耐藥性將在臨床實踐中變得越來越普遍。需要進一步的研究來測試和開發治療策略,最大限度地減少CRAF介導的MAPK抑制劑耐藥性,并為新發或獲得性CRAF依賴性腫瘤開發最佳療法。

-06-
CRAF突變腫瘤的潛在治療策略直接抑制致癌驅動因素的改變通常是癌基因驅動腫瘤最有效的靶向治療策略。泛RAF抑制劑是一類新的MAPK抑制劑,可以抑制野生型和突變型BRAF以及野生型CRAF。因此,這些泛RAF抑制劑代表了靶向RAF1改變腫瘤的有前景的新療法。

與BRAF抑制劑(如vemurafenib)不同,泛RAF抑制劑不會在BRAF野生型或RAS突變細胞中引起MAPK途徑的異常激活。此外,與前幾代激酶抑制劑如索拉非尼和瑞戈非尼相比,泛RAF抑制劑是CRAF和BRAF的更特異性抑制劑。目前,許多新型泛RAF抑制劑正處于早期臨床開發階段,用于治療RAS或BRAF突變腫瘤。


這些泛RAF抑制劑中的大多數目前也在評估是否與其他靶向療法,如MEK、ERK、EGFR和CDK4/6抑制劑或免疫療法(抗PD1單克隆抗體)聯合使用。最近報道了泛RAF抑制劑納波拉非尼和MEK抑制劑曲美替尼聯合應用的I期試驗結果,該試驗在NRAS突變黑色素瘤患者中具有良好的抗腫瘤活性。

07
結語

CRAF是一種蛋白激酶,它的突變和過度激活驅動癌癥的進展和治療耐藥性。臨床實踐中越來越多地發現癌癥患者中的RAF1改變,但目前,對于RAF1改變的腫瘤,還沒有標準的治療方法。然而,幸運的是,有大量新的臨床前和臨床證據表明,多種新的靶向治療方法與MAPK通路抑制劑的新組合對RAF1改變的腫瘤具有療效。這些新抑制劑的可用性和有效性突出了CRAF作為癌癥治療靶點的潛力。

參考資料:

1. The role of CRAF in cancer progression: from molecular mechanisms to precision therapies. Nat Rev Cancer. 2024 Jan 9.

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