北京時(shí)間2025年2月21日凌晨，《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表了華中農(nóng)業(yè)大學(xué)韓文元教授團(tuán)隊(duì)牽頭完成的題為“Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria”的研究成果。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種以堿基修飾核苷酸為第二信使的細(xì)菌抗噬菌體免疫信號(hào)通路，稱之為“孔明系統(tǒng)”（Kongming），該機(jī)制通過“借用”噬菌體自身成分激活免疫反應(yīng)，為理解微生物間的生存博弈開辟了新視角。

免疫信號(hào)傳遞領(lǐng)域的重大突破

生物體內(nèi)的信號(hào)傳遞如同精密的通信網(wǎng)絡(luò)，而環(huán)（寡聚）核苷酸分子長期被認(rèn)為是關(guān)鍵的“信號(hào)兵”。自1950年代發(fā)現(xiàn)環(huán)狀核苷酸（如cAMP、cGMP）以來，科學(xué)家已解析了其在代謝調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答中的核心作用，相關(guān)研究多次獲得諾貝爾獎(jiǎng)。近年研究更發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌利用環(huán)狀核苷酸抵御噬菌體（感染細(xì)菌的病毒）的機(jī)制與人類免疫系統(tǒng)存在進(jìn)化關(guān)聯(lián)。

本研究發(fā)現(xiàn)的“孔明系統(tǒng)”，通過獨(dú)特的堿基修飾合成非典型核苷酸（non-canonical nucleotides）作為第二信使，突破了這一經(jīng)典理論體系。

"草船借箭"式的防御智慧

研究團(tuán)隊(duì)通過基因分析，鎖定了一個(gè)三基因操縱子，將其命名為“孔明系統(tǒng)”。該系統(tǒng)編碼腺苷脫氨酶（KomA）、HAM1樣非典型嘌呤NTP焦磷酸酶（KomB）和含SIR2樣結(jié)構(gòu)域的蛋白（KomC）。

當(dāng)噬菌體入侵時(shí)，其攜帶的脫氧核苷酸激酶（DNK）意外成為激活細(xì)菌免疫的“開關(guān)”：KomA“挾持”DNK，將核苷酸（dAMP）轉(zhuǎn)化為特殊信號(hào)分子dITP。這種分子能激活KomC蛋白分解細(xì)胞內(nèi)的必需物質(zhì)NAD?，導(dǎo)致噬菌體因“能源枯竭”無法復(fù)制。令人稱奇的是，該系統(tǒng)巧妙利用入侵者編碼的酶完成防御，正如三國時(shí)期諸葛亮“草船借箭”的智謀，因此被命名為“孔明系統(tǒng)”。

圖1. 孔明信號(hào)通路的免疫機(jī)制（左側(cè)）和噬菌體的免疫逃逸機(jī)制（右側(cè)）

面對細(xì)菌的“絕地反擊”，噬菌體也進(jìn)化出對抗策略。以T5噬菌體為例，其分泌的Dmp酶可精準(zhǔn)降解“孔明系統(tǒng)”的啟動(dòng)原料dAMP，使免疫信號(hào)無法傳遞。這種“矛與盾”的較量揭示了微生物世界生存競爭的全新維度——核苷酸代謝戰(zhàn)。

突破局限前景可期

研究顯示，“孔明系統(tǒng)”廣泛存在于各類細(xì)菌中，其模塊化結(jié)構(gòu)（核心KomB-KomC搭配可變KomA）提示自然界可能存在更多未知的核苷酸信號(hào)系統(tǒng)。

本研究首次揭示了非典型核苷酸作為細(xì)菌免疫信號(hào)分子發(fā)揮功能，突破了免疫信號(hào)通路的經(jīng)典體系，不僅開創(chuàng)了非典型核苷酸信號(hào)傳導(dǎo)這一全新研究領(lǐng)域，更為后續(xù)跨物種研究非典型核苷酸的生理功能提供了創(chuàng)新性的研究范式。

其特異性識(shí)別dITP的特性更具備醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力：未來或可開發(fā)便攜式核苷酸檢測工具，助力遺傳代謝病（如ADA缺乏癥）診斷及抗癌藥物療效監(jiān)測，突破現(xiàn)有檢測技術(shù)依賴大型儀器的局限。

韓文元團(tuán)隊(duì)博士研究生曾志鋒、碩士研究生胡澤予、饒繼凱和哥本哈根大學(xué)博士研究生趙瑞亮（碩士畢業(yè)于韓文元團(tuán)隊(duì)）為本論文共同第一作者。農(nóng)業(yè)微生物資源發(fā)掘與利用全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、湖北洪山實(shí)驗(yàn)室、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院韓文元教授和哥本哈根大學(xué)助理教授Rafael Pinilla-Redondo為該論文共同通訊作者。劉艷楸、劉順航、馮浩、陳玉、陳諾和哥本哈根大學(xué)博士生Mario Rodríguez Mestre參與部分研究工作。華中農(nóng)業(yè)大學(xué)彭東海教授、鄭金水教授、何歡博士、山東大學(xué)佘群新教授和新加坡國立大學(xué)駱敏教授參與合作研究。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1126/science.ads6055

來源：華中農(nóng)業(yè)大學(xué) 南湖新聞網(wǎng)