▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

血脂異常是動脈粥樣硬化心血管疾病的主要危險因素之一。血脂異常可分為高甘油三酯血癥、高總膽固醇血癥、混合型高脂血癥等類型，其中混合型高脂血癥特指血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯水平同時升高的情況，相比于僅LDL-C或甘油三酯水平升高，這類患者動脈粥樣硬化心血管疾病風(fēng)險更高，臨床治療更復(fù)雜。此外，混合型高脂血癥患者還存在非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）和載脂蛋白B水平較高的情況，相關(guān)預(yù)防指南推薦將非HDL-C和載脂蛋白B作為次要降脂管理指標(biāo)。血清載脂蛋白B主要反映LDL顆粒水平，二者同時測定有利于臨床動脈粥樣硬化心血管疾病風(fēng)險判斷。

Solbinsiran是一種與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的小干擾RNA，靶向肝臟血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3），GalNAc可以增強siRNA分子的肝臟特異性遞送。既往1期研究證實，solbinsiran可降低LDL-C和甘油三酯水平。PROLONG-ANG3研究旨在評估，對于降低混合型血脂異常成人患者，solbinsiran能否有效降低引起動脈粥樣硬化相關(guān)的脂蛋白水平。

近日，PROLONG-ANG3研究結(jié)果于2025年美國心臟病學(xué)會年會（ACC.25）期間公布，結(jié)果表明，治療第180天時，400 mg solbinsiran可將載脂蛋白B降低14.3%，同時其他5個脂質(zhì)相關(guān)指標(biāo)——甘油三酯、LDL-C和非HDL-C、極低LDL-C、HDL-C水平分別降低50.3%、16.8%、25.5%、50.1%和16.4%，患者整體耐受性良好。未來需進(jìn)一步研究solbinsiran對心血管結(jié)局的影響。該研究結(jié)果同步發(fā)表于《柳葉刀》（

The Lancet

截圖來源：

The Lancet

PROLONG-ANG3是一項雙盲、平行組、隨機、安慰劑對照的2期試驗，在全球7個國家和地區(qū)的41家臨床研究中心開展。研究納入混合型血脂異常成人患者205例，所有患者均符合以下條件：1）空腹甘油三酯水平在1.69~5.64 mmol/L；2）LDL-C水平≥1.81 mmol/L、非HDL-C水平≥3.36 mmol/L；3）體重指數(shù)（BMI）為18.5~40.0 kg/m2；4）均已接受中等或高強度他汀類藥物降脂治療。基線時，所有患者檢測到的導(dǎo)致動脈粥樣硬化的脂蛋白水平均較高，其中中位載脂蛋白B水平為111 mg/dL、中位甘油三酯水平為2.64 mmol/L、中位LDL-C水平為3.16 mmol/L。

研究人員以1：2：2：2的比例隨機將患者分配至100 mg solbinsiran組（30例）、400 mg solbinsiran組（58例）、800 mg solbinsiran組（59例）和安慰劑組（58例）。患者分別在研究治療開始時（記為第0天）和第90天皮下注射相關(guān)藥物，而后至少隨訪至治療第270天。

研究結(jié)果顯示，治療第180天和第270天時，相比于安慰劑組，100 mg solbinsiran組、400 mg solbinsiran組和800 mg solbinsiran組載脂蛋白B水平較基線分別降低2.8%、14.3%和8.3%（180天），以及10.8%、11.3%和10.9%（270天）。

▲治療第180天和第270天時，不同組載脂蛋白B水平較基線變化情況（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

相比于安慰劑組，在第180天和第270天時，不同劑量的solbinsiran均降低甘油三酯、極低LDL-C、非HDL-C、HDL-C、LDL-C等脂質(zhì)指標(biāo)水平。400 mg和800 mg的solbinsiran降脂效果更佳。第180天時，400 mg solbinsiran組甘油三酯、LDL-C、非HDL-C、HDL-C、極低LDL-C水平分別降低了50.3%、16.8%、25.5%、16.4%和50.1%。

▲第180天和第270天時，solbinsiran對不同脂質(zhì)指標(biāo)水平的影響（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]；圖表制作：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊）

此外，隨機分組前和治療第180天時肝臟MRI顯示，不同劑量solbinsiran組和安慰劑組患者肝臟脂肪均有所減少，但并未顯示出劑量依賴性降低。

安全性方面，solbinsiran的耐受性較好。100 mg solbinsiran組、400 mg solbinsiran組、800 mg solbinsiran組和安慰劑組分別有60%、52%、44%和65%的患者發(fā)生不良事件，與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為7%、12%、8%和9%。無一例患者死亡。

研究人員表示：“siRNA療法普遍具有長效作用，但本次研究隨訪時間較短，在評估用藥安全性方面可能不夠全面，未來仍需進(jìn)一步隨訪明確”。總之，本次研究結(jié)果顯示，在混合型血脂異常成人患者中，400 mg的solbinsiran可持續(xù)且顯著地降低載脂蛋白B、甘油三酯、非HDL-C和HDL-C、極低LDL-C水平，患者耐受性和肝臟安全性均良好。研究結(jié)果支持進(jìn)一步針對動脈粥樣硬化心血管疾病高風(fēng)險人群中混合型血脂異常患者，評估solbinsiran的療效。

The Lancet

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參考資料

[1] Kausik K Ray, Ena Oru, Robert S Rosenson, et al. Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Published March 31, 2025. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00507-0

[2] PROLONG-ANG3: Solbinsiran May Lower apoB in Patients With Mixed Dyslipidemia. Retrieved Mar 31, 2025. From https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Journal-Scans/2025/03/24/16/30/mon-9am-prolong-ang3-acc-2025

[3] 《混合型高脂血癥基層診療中國專家共識（2024年）》編寫專家組. 混合型高脂血癥基層診療中國專家共識（2024年） [J] . 中華全科醫(yī)師雜志, 2024, 23(9) : 907-917. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20240523-00476.

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