引言：在過去二三十年中，基于現代生物醫藥技術，靶向的調節免疫反應信號通路成為治療自免疾病“炙手可熱”的手段。

既然提到靶向，自然就免不了“靶點”！

好的靶點能精準阻斷關鍵免疫通路，高效的阻斷自免疾病的發病病因。這對于藥企來說，在另一方面，一個好的靶點無異于一個大的“金礦”！

從2024年藥物銷量榜來看，排名前十的就有三個是靶向自免信號通路的靶向藥物！

這其中最典型的例子就是“前藥王”阿達木單抗，以及以后可能觸及藥王寶座的度普利尤單抗！（《》）

自免靶點知多少？

一項發表在《nature drug discovery》的研究對目前已上市和處于臨床研究后期階段的自免藥物的靶點情況進行了分析。

這項研究總共覆蓋了2020年到2024年間的92個自免疾病相關靶點（包括靶點組合）。

研究發現，正在開發的自免藥物數量，從2020年的131種增加到了2024年的193種。

自免在研藥物數量在五年內“暴增了”了47%，真是一個卷紅了眼的領域！

上圖是2024年排名前20的自免靶點統計圖。

同時涵蓋了2020年-2024年期間，在研和上市藥物數量的動態變化情況！

自2020年來，已推出4種自免的first-in-class藥物，其中3種針對皮膚自免的抗體（IL-13、IL-31 和 IL-36 抑制劑）。第四種也是皮膚自免，是靶向酪氨酸激酶 2（TYK2）的小分子抑制劑。

在所有靶點類型中TNF家族藥物的數量最高，這主要是生物類似藥和仿制藥太多了，約占TNF靶點藥物的87%。

其它靶點家族，如細胞因子家族中某些特定靶點（IL-12和IL-23組合）的生物類似藥和仿制藥占比較高（75%），而JAK家族和其他靶點的生物類似藥和仿制藥數量極少。

因此這些靶點藥物的數量就相對較少。

自免疾病有哪些？

自 2020 年來，皮膚自免領域的靶向藥物開發取得的進步最大，有幾款新藥成功上市，包括兩種 IL-13 抑制劑； IL-17A/F 選擇性抑制劑； IL-31 和 IL-36 抑制劑；以及各種的JAK抑制劑。

這其中的JAK 抑制劑不斷擴大其治療范圍，適應癥拓展到了皮膚自免以外，如強直性脊柱炎和類風濕性關節炎、胃腸道自免等。

呼吸系統自免疾病的研究進展也不容小覷，包括第一個 TSLP 靶向藥物 Tezepelumab 治療嚴重哮喘，以及首次批準用于治療慢性阻塞性肺病 （ COPD ） 的生物制劑Dupilumab。

在所有自免適應癥中，競爭最激烈的領域是 II 型炎癥性疾病，如特應性皮炎、慢性瘙癢癥、慢性蕁麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎等。

II型炎癥疾病常見的靶點包括：IL-5、IL-4、IL-13、TSLP、IL-25、IL-33、IgE、IL-31、BTK和JAK等。

研究還對不同類型的免疫疾病的藥物發展進行了統計分析。

總體而言，在總數量增長的趨勢下，各個不同適應癥領域的自免藥物的數量都在增加。

從靶點的類型來看，各種自免的疾病靶點均在“細胞因子-受體”類型的靶點上有了增加！

展望未來的進展

安進的Rocatinlimab和賽諾菲的Amlitelimab是靶向 OX40/OX40L T 細胞活化軸的新型藥物，有望解決 IL-4和IL-13產生的關鍵上游調節因子。

這種新的靶向療法可能為全身性自免疾病的治療帶來希望，如干燥綜合征和系統性紅斑狼瘡。

預計COPD也將受益于創新藥的出現，有兩種針對IL-33的新型藥物：itepekimab（賽諾菲）和靶向IL-33/ST2的Tozorakimab（阿斯利康）。

克羅恩病和潰瘍性結腸炎也可能受益新藥的出現，其中有三種靶向 TL1A 的候選藥物：默沙東的Tulisokibart和羅氏/Roivant的RVT-3101目前處于 III 期，賽諾菲/Teva的Duvakitug 正在進入 III 期。

除了靶點選擇外，制藥行業還必須面對藥物開發中的其它問題。包括臨床研究中對照的選擇、聯合療法和生物標志物的患者細分。

藥物的作用機制和創新藥物設計，如改進的靶點選擇性和耐受性概況、口服小分子和注射細胞因子抑制劑之間治療方案的便利性，尤其是在考慮長效與短效藥物制劑時。