撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

微生物棲息于各種各樣的環(huán)境之中。單個細菌在如此多樣且特定的環(huán)境中如何實現(xiàn)高適應性的分子機制在很大程度上仍未被探索。隨著我們期望通過改造微生物和微生物生態(tài)系統(tǒng)來造福人類健康和環(huán)境可持續(xù)發(fā)展，我們需要下一代的方法來系統(tǒng)且快速地確定整個生物圈中生態(tài)位定殖的遺傳基礎。

哺乳動物的胃腸道（GI）是一個復雜且動態(tài)的環(huán)境，其中定植著大量且種類繁多的微生物，它們與我們的健康息息相關。了解影響腸道中共生微生物定植的遺傳因素不僅對于闡明疾病狀態(tài)下腸道微生物群失調的機制至關重要，而且對于開發(fā)具有強大定植能力的有效活體生物藥（LBP）以實現(xiàn)預期的臨床療效同樣至關重要。然而，系統(tǒng)性鑒定定植因子（CF）的研究僅限于少數幾種菌種，將這些努力拓展到涵蓋更廣泛的共生生物，尤其是那些難培養(yǎng)或基因難處理的共生生物，是一項重大挑戰(zhàn)。

2025 年 4 月 4 日，哥倫比亞大學Saeed Tavazoie團隊（博士后劉夢涵為第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Conserved genetic basis for microbial colonization of the gut 的研究論文。

該研究首次在生命樹（Tree of Life）尺度揭示微生物腸道定植的保守基因模塊，并發(fā)現(xiàn)了大腸桿菌的兩個關鍵定植因子——YigZ和TrhP，僅過表達 YigZ 就能將原本定植能力弱的大腸桿菌菌株 MG1655 的腸道定植能力提升數百倍。

這項研究突顯了大規(guī)模比較基因組學在揭示微生物適應性遺傳基礎方面的強大力量，該研究發(fā)現(xiàn)的這些廣泛保守的定植因子可能對理解胃腸道菌群失調、開發(fā)下一代益生菌及胃腸道疾病治療方法至關重要。

論文第一作者劉夢涵（Menghan Liu），2013 年在中國海洋大學獲得理學學士學位，2015 年在紐約大學獲得生物信息學和系統(tǒng)生物學碩士學位，2020 年在紐約大學獲得計算生物學博士學位，此后在哥倫布畢業(yè)大學進行博士后研究工作。

95% 的腸道微生物難以進行實驗室培養(yǎng)，傳統(tǒng)基因研究局限于少數可培養(yǎng)菌種（例如擬桿菌）。腸道環(huán)境復雜多變，其中的微生物需要特殊“生存工具”才能在競爭中存活，但這些工具的基因組成始終成謎。

在這項最新研究中，研究團隊提出了一種強大的基于機器學習的計算框架，能夠對從最初的約 28 萬個基因組中篩選出的約 3700 種微生物（包含人類/小鼠腸道、環(huán)境微生物）進行系統(tǒng)分析，篩選與腸道定植強相關的基因家族，從中發(fā)現(xiàn)了 79 個定植基因模塊，其中 37 個在人類和小鼠腸道細菌中高度保守，包括已知的群體感應系統(tǒng)（例如 AI-2）和全新發(fā)現(xiàn)的 tRNA 翻譯和修飾系統(tǒng)，排名前 10 的基因模塊中，5 個涉及蛋白質翻譯調控（例如 YigZ、TrhP）。

接下來，研究團隊在小鼠體內對上述發(fā)現(xiàn)進行了驗證，以揭示此前未被描述的、具有顯著效應的真正意義上的定植因子。

研究團隊選擇了兩種定植能力相差懸殊的大腸桿菌菌株——大腸桿菌 MP1（定植能力強）vs 大腸桿菌 MG1655（定植能力弱），結果顯示：

1、敲除YigZ（IMPACT家族蛋白）會導致 MP1 的定植能力下降為原來的千分之一，而過表達來自 MP1 的YigZ，能夠使 MG1655 的定植能力提升為原來的 300 倍以上。且 YigZ 的天然等位基因突變會影響菌株間定植效率。

2、敲除TrhP（tRNA羥化酶）會導致定植失敗，其與 YigZ 存在協(xié)同作用。

這些實驗結果表明，YigZ和TrhP是大腸桿菌在腸道中定植所必需的真正的定植因子。

研究團隊認為，這些定植相關基因可能通過調控核糖體功能或翻譯保真度幫助腸道細菌適應腸道的壓力環(huán)境，類似“細胞生存加速器”。

這項研究首創(chuàng)了生命樹尺度基因型-生境關聯(lián)分析，克服傳統(tǒng)研究的兩大局限——通過整合宏基因組數據而不依賴微生物可培養(yǎng)性；突破了物種界限，發(fā)現(xiàn)了跨門級保守機制。這些發(fā)現(xiàn)有著以下幾個應用方向：

• 開發(fā)下一代益生菌：改造益生菌，提高其在人體腸道中的留存和定植能力；

• 精準醫(yī)療：解析腸道疾病（例如克羅恩病）相關菌株的基因缺陷；

• 微生態(tài)調控：設計靶向定植因子的微生物療法，從而實現(xiàn)對腸道微生態(tài)系統(tǒng)的精準調控。

試想一下，當我們完全破解微生物的“定植密碼”，是否意味著我們可以像計算機編程一樣設計腸道菌群？未來或許只需植入特定基因模塊，就能讓益生菌在腸道“安家落戶”，徹底改變微生態(tài)治療的格局。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00283-1